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　　準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)是一種可用于角膜屈光手術(shù)的產(chǎn)品。在申請注冊該類產(chǎn)品時(shí)，申請人不得免于提交臨床試驗(yàn)資料。然而，目前我國尚無針對準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則發(fā)布。該類產(chǎn)品申請人可參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，科學(xué)設(shè)計(jì)和開展準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，保障受試產(chǎn)品的安全性和有效性。

　　屈光不正及其矯正方式

　　角膜是眼球前部的透明部分，光線經(jīng)此射入眼球。角膜在組織學(xué)上共分為5層，從前往后分別為上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞層。

　　當(dāng)眼調(diào)節(jié)靜止時(shí)，外界的平行光線通過一系列結(jié)構(gòu)屈光后，于視網(wǎng)膜黃斑的中心凹聚焦，從而形成清晰的像，這種屈光狀態(tài)被稱為正視。若經(jīng)眼球屈光后的光線不能在視網(wǎng)膜黃斑中心凹聚焦，這種屈光狀態(tài)則被稱為非正視或屈光不正。常見的屈光不正狀態(tài)主要包括近視、遠(yuǎn)視及散光。

　　目前，屈光不正的矯治方法主要有佩戴框架眼鏡、佩戴角膜接觸鏡、實(shí)施角膜屈光手術(shù)等。其中，角膜屈光手術(shù)是一種通過對眼角膜部分組織的去除、切削，以松解角膜纖維的張力，從而對屈光不正進(jìn)行有效矯正的手段。該類手術(shù)主要依靠準(zhǔn)分子激光技術(shù)和飛秒激光技術(shù)進(jìn)行精確可控的組織去除和切割。其中，準(zhǔn)分子激光是一種由氟與氬受激形成的激光，位于紫外波段，可通過光化學(xué)作用使細(xì)胞的分子鍵發(fā)生斷裂，形成微小的碎片并快速揮發(fā)，從而對角膜組織進(jìn)行精確的切削消融。

　　準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)臨床試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)

　　準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)是一種可用于準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)（PRK）、準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（LASIK）等角膜屈光矯正術(shù)的產(chǎn)品。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品屬于16-05-02的第三類醫(yī)療器械“眼科激光治療設(shè)備”中的“準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)”。目前，國內(nèi)已有多款同類產(chǎn)品獲批上市。

　　需要關(guān)注的是，準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)不屬于《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》內(nèi)所描述的產(chǎn)品。同時(shí)，不同的生產(chǎn)商之間存在技術(shù)差異，對于同類產(chǎn)品的性能往往無法直接比較。2021年9月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確，產(chǎn)品不屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，也不屬于新型醫(yī)療器械，在注冊申請人已開展充分的非臨床研究且全面收集已有臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，若已有證據(jù)不能證明產(chǎn)品符合醫(yī)療器械安全和性能的基本原則時(shí)，有可能需要通過開展臨床試驗(yàn)補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)。獲得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品臨床評價(jià)過程且為臨床證據(jù)的一部分。因此，準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)產(chǎn)品無法通過豁免途徑或者同品種醫(yī)療器械臨床評價(jià)方式進(jìn)行申報(bào)注冊，需要采用臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行申報(bào)注冊。

　　目前，尚無針對準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，但有類似的指導(dǎo)原則可供參考和借鑒，如我國《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，以及美國FDA發(fā)布的關(guān)于屈光手術(shù)激光裝置的注冊要求“Checklist of Information Usually Submitted in an Investigational Device Exemptions (IDE) Application for Refractive Surgery Lasers”。基于上述相關(guān)指導(dǎo)原則，筆者梳理了準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要關(guān)注點(diǎn)。

　　·申請人在開展準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)提供必要的可行性驗(yàn)證資料，包括實(shí)驗(yàn)室研究及動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果等，以證實(shí)產(chǎn)品基本安全。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，選擇適合的動物模型進(jìn)行產(chǎn)品性能特性評價(jià)。開展臨床前動物實(shí)驗(yàn)的目的主要是考察產(chǎn)品的安全性和有效性，以及確定臨床相關(guān)參數(shù)，預(yù)測產(chǎn)品在人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。同時(shí)，建議申請人在具有相關(guān)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室開展臨床前動物實(shí)驗(yàn)。

　　·對于采用全新技術(shù)的產(chǎn)品，申請人應(yīng)在進(jìn)行確證性研究前，開展探索性試驗(yàn)，以對新技術(shù)首次應(yīng)用于人體的安全性和可行性進(jìn)行評價(jià)。探索性試驗(yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗(yàn)結(jié)果對于產(chǎn)品有效性的確證有一定的參考價(jià)值，但其不能作為證明產(chǎn)品具有有效性的正式依據(jù)，申請人還應(yīng)開展確證性試驗(yàn)，來證實(shí)醫(yī)療器械產(chǎn)品具有安全性和有效性。在設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)方案時(shí)，建議申請人注意以下幾點(diǎn)：探索性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；可在一或兩個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，可不設(shè)立對照組；應(yīng)在適應(yīng)癥目標(biāo)人群中選擇臨床癥狀簡單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群作為受試人群；首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的探索性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例；開展探索性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評價(jià)為主要目的，同時(shí)也建議關(guān)注與有效性相關(guān)的指標(biāo)，以便為確證性試驗(yàn)提供參考；對于在探索性試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件，應(yīng)如實(shí)記錄，對于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)，同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)作出臨床判斷，采取相應(yīng)措施，保護(hù)受試者權(quán)益，必要時(shí)應(yīng)中止臨床試驗(yàn)；在探索性試驗(yàn)結(jié)束后，申辦方應(yīng)對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。

　　·由于已有同類產(chǎn)品上市，原則上準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)的臨床試驗(yàn)方案可采用前瞻性、多中心研究、隨機(jī)對照、平行設(shè)計(jì)、盲法評估等方式，試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型可考慮采用優(yōu)效性試驗(yàn)或非劣效試驗(yàn)。但由于該類設(shè)備屬于大型精密儀器，其制造成本較高，多數(shù)醫(yī)院很難配備兩套儀器。因此，常規(guī)的隨機(jī)對照研究方式通常不適用于針對該類設(shè)備的臨床試驗(yàn)。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》，當(dāng)設(shè)置對照在客觀上不可行時(shí)（例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過于懸殊，設(shè)置對照在倫理上不可行；又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。此外，根據(jù)《用于角膜制瓣的眼科飛秒激光治療機(jī)臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，建議通過單組目標(biāo)值對照或隨機(jī)平行對照開展試驗(yàn)。

　　·準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)適用于治療角膜屈光不正，包括近視、遠(yuǎn)視和散光。入組受試者的屈光不正類型應(yīng)覆蓋上述不同類型。若采用常用的隨機(jī)方式，在樣本量有限的條件下，不同類型屈光不正的比例可能會不均衡，因此建議申請人以屈光不正的類型作為分層依據(jù)，進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣。

　　·準(zhǔn)分子激光角膜屈光治療機(jī)可用于不同術(shù)式，每種術(shù)式具有各自的特點(diǎn)，在開展臨床試驗(yàn)前，需要確認(rèn)選擇一種術(shù)式還是多種術(shù)式。若采用多種術(shù)式，在樣本量有限的情況下，不同術(shù)式的比例可能會不均衡，因此建議申請人以術(shù)式的類型作為分層依據(jù)，進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣。

　　·術(shù)前受試者眼睛的屈光度大小會對受試產(chǎn)品的安全性和有效率等試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響：需要矯正的屈光度越大，需要切削的角膜厚度就越大，不良事件的發(fā)生率則越高，受試產(chǎn)品的有效率結(jié)果就越低。因此，申請人應(yīng)確認(rèn)是否需要約定受試者入組時(shí)的屈光度基線，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行分層隨機(jī)抽樣。

　　·申請人應(yīng)根據(jù)擬定的申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)預(yù)期用途確定目標(biāo)人群，制定具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。例如，入選標(biāo)準(zhǔn)包括受試者的術(shù)眼屈光度應(yīng)符合設(shè)備治療要求等；排除標(biāo)準(zhǔn)包括受試者患有任何殘留、復(fù)發(fā)或活動性眼病或存在角膜異常情況等。

　　·申請人應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定試驗(yàn)例數(shù)，以確保所申報(bào)器械能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及比較類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來源出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。建議申請人根據(jù)以下幾方面確定所需要的樣本量：擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測量設(shè)計(jì)等），擬采取的比較類型（常分為差異性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)），允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率（通常不超過0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率（通常不超過0.2），主要評價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)（通常分為定量的、定性的）等。對于非劣效和等效性試驗(yàn)，申請人還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值或等效性界值；若為優(yōu)效性試驗(yàn)，則需要給出優(yōu)效性界值。此外，采用非劣效性檢驗(yàn)方法進(jìn)行對比時(shí)，建議非劣效界值不超過10%。

　　·一般而言，受試者的雙眼均需要接受治療。在第一只眼睛接受治療后，應(yīng)盡早對患者的同伴眼進(jìn)行治療。申請人應(yīng)確定申報(bào)產(chǎn)品的治療穩(wěn)定性，確定雙眼治療的適當(dāng)時(shí)間間隔。需要注意的是，若最初治療的眼睛出現(xiàn)并發(fā)癥，或發(fā)生其他不良事件，針對同伴眼的治療不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。如果申請人要根據(jù)第一眼的治療結(jié)果對同伴眼的手術(shù)方案進(jìn)行修改，應(yīng)描述修改原因。對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，應(yīng)注意雙眼治療的時(shí)間間隔，隨訪周期應(yīng)以最后接受治療的眼睛為準(zhǔn)。

　　·原則上，在患者術(shù)眼的屈光度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)之前，術(shù)眼不應(yīng)再次接受手術(shù)治療。不過，為改善患者術(shù)眼屈光度而進(jìn)行再手術(shù)，不一定被視為治療失敗。如果需要進(jìn)行再手術(shù)治療，申請人應(yīng)在試驗(yàn)方案和知情同意書中注明。但是，為處理不良事件而進(jìn)行的再手術(shù)則屬于治療失敗，此時(shí)申請人應(yīng)提交再手術(shù)人群數(shù)據(jù)分析相關(guān)信息。

　　·一般情況下，建議申請人將接受準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)（PRK）患者的隨訪周期設(shè)置為1年，將接受準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（LASIK）患者的隨訪周期設(shè)置為6個(gè)月。不過，鑒于申報(bào)產(chǎn)品具有較高的風(fēng)險(xiǎn)性，建議申請人繼續(xù)隨訪至術(shù)后24個(gè)月，以備不時(shí)之需。

　　·在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，申請人應(yīng)注重?cái)?shù)據(jù)的完整性，必須將所有已簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象納入分析。對于將偏離或違反試驗(yàn)方案相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行的剔除處理等操作，申請人必須有科學(xué)依據(jù)并進(jìn)行詳細(xì)說明。

　　·申請人應(yīng)基于不同的分析集開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，分析集通常包括全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全數(shù)據(jù)集（SS）。同時(shí)，申請人應(yīng)在研究方案中明確各分析集的定義。其中，對主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；對基線情況的描述和對次要終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；對安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全數(shù)據(jù)集。

　　·為充分評估受試產(chǎn)品的安全性，建議申請人提交觀察到的所有受試產(chǎn)品相關(guān)不良事件，無論受試者是否提前退出臨床研究。

　　·申請人應(yīng)及時(shí)報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較；同時(shí)，應(yīng)詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、發(fā)生原因及其與受試產(chǎn)品的相關(guān)性。

　　·申請人應(yīng)明確所有試驗(yàn)對象是否全部完成隨訪，完成隨訪的試驗(yàn)對象是否均被納入統(tǒng)計(jì)范圍。對于失訪的試驗(yàn)對象，申請人應(yīng)明確其失訪原因，并分析可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

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(責(zé)任編輯：譙英固)