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JAK是一類(lèi)重要的非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型。JAK分子家族是生物體內(nèi)細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵激酶和中心節(jié)點(diǎn)，與多種疾病密切相關(guān)。其中，JAK1與炎癥、癌癥、自身免疫等疾病密切相關(guān)，JAK2與血液系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，JAK3則與多種自身免疫疾病有關(guān)。在JAK家族成員中，JAK1是唯一可以與其他三種亞型形成異二聚體的亞型，JAK1功能障礙可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥、自身免疫性疾病等。因此，近年來(lái)JAK1受到廣泛關(guān)注，已成為新藥研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，目前全球已有9款JAK1藥物獲批。根據(jù)藥物針對(duì)靶點(diǎn)的選擇性，可將其分為兩類(lèi)，分別為選擇性較低、結(jié)合譜較廣的第一代泛JAK抑制劑，除JAK1之外亦同時(shí)結(jié)合JAK2、JAK3或TYK2等同源靶點(diǎn)，如蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；具有較高選擇性、特異性結(jié)合JAK1的第二代抑制劑，如烏帕替尼、阿布昔替尼等。

全球市場(chǎng)高速發(fā)展國(guó)內(nèi)市場(chǎng)蓄勢(shì)待發(fā)

自首個(gè)JAK抑制劑蘆可替尼2011年獲批上市以來(lái)，JAK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)高速增長(zhǎng)。據(jù)各公司財(cái)報(bào)統(tǒng)計(jì)，2022年全球JAK抑制劑銷(xiāo)售額約為100億美元，市場(chǎng)主要由諾華/Incyte的蘆可替尼、輝瑞的托法替布、禮來(lái)的巴瑞替尼和艾伯維的烏帕替尼組成。其余產(chǎn)品獲批上市時(shí)間較晚，營(yíng)收體量目前相對(duì)較小。

從用藥結(jié)構(gòu)上看，目前第一代泛JAK抑制劑市場(chǎng)份額約為70%，仍占據(jù)主流地位，但整體增速逐漸遇到瓶頸。2022年，除蘆可替尼維持10%以上的年增速外，托法替布、巴瑞替尼的銷(xiāo)售額分別同比下降26.8%、25.5%，營(yíng)收出現(xiàn)明顯下滑。與此同時(shí)，第二代JAK1抑制劑市場(chǎng)份額快速上升，據(jù)艾伯維財(cái)報(bào)，其首個(gè)JAK抑制劑產(chǎn)品烏帕替尼于2019年獲批，2022年銷(xiāo)售額達(dá)25.2億美元，同比增長(zhǎng)52.8%。長(zhǎng)期來(lái)看，第二代JAK1抑制劑有望逐漸取代第一代產(chǎn)品，引領(lǐng)臨床用藥的迭代升級(jí)。

在我國(guó)，JAK1抑制劑市場(chǎng)規(guī)模較小，主要由于相關(guān)藥物進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)較晚。進(jìn)口JAK1抑制劑于2017年首次在國(guó)內(nèi)獲批上市，而國(guó)產(chǎn)JAK1抑制劑目前均處于在研階段，市場(chǎng)整體尚處于培育階段。此外，JAK抑制劑以治療自身免疫性疾病為主，而國(guó)內(nèi)的自身免疫性疾病用藥市場(chǎng)尚處于起步階段。

然而，隨著經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，自身免疫性疾病領(lǐng)域有望成為國(guó)內(nèi)新藍(lán)海市場(chǎng)，JAK1抑制劑市場(chǎng)有望迎來(lái)高速增長(zhǎng)期。

市場(chǎng)方面，自身免疫性疾病種類(lèi)繁多，患者群體龐大，且往往難以治愈，需要終身服藥。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)（轉(zhuǎn)引自荃信生物招股說(shuō)明書(shū)），自身免疫性疾病已在全球成為僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)，2021年全球市場(chǎng)規(guī)模接近1300億美元；我國(guó)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)仍處于起步階段，大量臨床需求尚未被挖掘及滿(mǎn)足，2021年市場(chǎng)規(guī)模約30億美元，預(yù)計(jì)2021—2030年的年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）達(dá)25.5%。

產(chǎn)品方面，2022年艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的阿布昔替尼在國(guó)內(nèi)獲批上市，有望直接推動(dòng)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)直接進(jìn)入第二代JAK1抑制劑時(shí)代。同時(shí)，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)的研發(fā)管線已進(jìn)展至中后期臨床研究，有望在未來(lái)數(shù)年內(nèi)陸續(xù)落地進(jìn)入兌現(xiàn)期。例如，恒瑞醫(yī)藥的JAK1高選擇性抑制劑艾瑪昔替尼于2020年開(kāi)展Ⅲ期臨床研究，目前進(jìn)展處于領(lǐng)先地位；凌科藥業(yè)/先聲藥業(yè)、福祈制藥、科倫藥業(yè)等研發(fā)的藥物已開(kāi)展Ⅱ期臨床研究。

商業(yè)化潛力巨大多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)逐漸展現(xiàn)

安全性隱患是JAK1抑制劑市場(chǎng)發(fā)展的瓶頸之一，但目前來(lái)看，艾伯維、禮來(lái)等相關(guān)公司公告的大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，第二代JAK1抑制劑在安全性方面取得突破，未來(lái)臨床地位有望持續(xù)上升。此外，JAK1作為獨(dú)特的小分子創(chuàng)新藥，相比生物制劑具備諸多獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，有望推動(dòng)其市場(chǎng)快速擴(kuò)容，躋身自身免疫性疾病領(lǐng)域新一代核心產(chǎn)品。

多個(gè)領(lǐng)域頭對(duì)頭研究擊敗主流生物制劑

在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）領(lǐng)域，烏帕替尼在頭對(duì)頭研究中展示出優(yōu)于阿達(dá)木單抗的療效；在阿爾茨海默?。ˋD）領(lǐng)域，烏帕替尼和阿布昔替尼在頭對(duì)頭研究中展示出優(yōu)于度普利尤單抗的療效。相比生物制劑，JAK1抑制劑兼具速效、強(qiáng)效、長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)顯著。

填補(bǔ)生物制劑無(wú)響應(yīng)及耐藥市場(chǎng)

阿達(dá)木單抗等生物制劑療效優(yōu)異，但并非對(duì)所有患者均能起效，且生物制劑作為大分子蛋白藥物具備免疫原性，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。據(jù)《Loss of Response to Anti-TNFs: Definition, Epidemiology, and Management》（Giulia Roda, Bindia Jharap, Narula Neeraj等）研究統(tǒng)計(jì)，約10%~30%的患者對(duì)初始抗腫瘤壞死因子（TNF）治療無(wú)應(yīng)答，約23%~46%的患者隨著抗TNF治療逐漸耐藥而失去應(yīng)答。對(duì)生物制劑療效不佳的患者，目前臨床上缺乏有效的治療手段。在RA、AD等領(lǐng)域，JAK1抑制劑均已被作為生物制劑應(yīng)答不佳后重要的彌補(bǔ)手段。如在RA領(lǐng)域，托法替布針對(duì)TNF阻斷劑反應(yīng)不足者發(fā)揮優(yōu)異療效，烏帕替尼的SELECT-BEYOND研究、SELECTCHOICE研究也展現(xiàn)了其在抗風(fēng)濕生物制劑（DMARD）應(yīng)答不足患者中的優(yōu)異療效。

成本低廉，價(jià)格優(yōu)勢(shì)顯著

大部分自身免疫性疾病無(wú)生命危險(xiǎn)，但難以治愈，需長(zhǎng)期維持治療，故患者對(duì)價(jià)格的敏感程度較腫瘤藥物更高。因此，在進(jìn)入醫(yī)保目錄前，在海外暢銷(xiāo)多年的阿達(dá)木單抗在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期未能打開(kāi)市場(chǎng)。JAK1抑制劑作為小分子藥物，相比TNF抗體、IL抗體等大分子生物制劑，在分子結(jié)構(gòu)和合成工藝上更為簡(jiǎn)單，成本低廉，價(jià)格優(yōu)勢(shì)顯著。

劑型具有便利性和依從性?xún)?yōu)勢(shì)

在RA、AD等諸多自身免疫性疾病領(lǐng)域，生物制劑已憑借其優(yōu)異療效逐漸成為一線用藥，但絕大部分需注射給藥，存在一定的不便利性；且很多患者依從性較差，癥狀稍有緩解便自行停藥，導(dǎo)致病情進(jìn)展。JAK1抑制劑作為口服制劑，給藥方式更便利、依從性更高。

發(fā)揮廣譜作用，拓展全新藍(lán)海領(lǐng)域

JAK1抑制劑作用于細(xì)胞信號(hào)通路下游，具備廣譜調(diào)節(jié)作用，疾病譜相比常見(jiàn)的自免生物制劑更加廣泛，不僅可在風(fēng)濕類(lèi)、皮膚類(lèi)、胃腸類(lèi)等自身免疫性疾病的常見(jiàn)細(xì)分賽道發(fā)揮較為全面的作用，還可拓展傳統(tǒng)生物制劑無(wú)法治療的新適應(yīng)證，如斑禿等；在非自免領(lǐng)域，JAK1抑制劑被證明可用于部分腫瘤的治療，用途極為廣泛。（作者單位：中信證券）

(責(zé)任編輯：劉思慧)