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“很難想象一款藥會(huì)在市場(chǎng)上賣(mài)到斷貨?！苯?，一位從業(yè)者感嘆道，過(guò)去一段時(shí)間，諾和諾德和禮來(lái)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）減肥藥已經(jīng)很難從各類(lèi)終端買(mǎi)到。這在全球制藥史上，也是極罕見(jiàn)的事。

根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，諾和諾德重磅GLP-1降糖和減重藥物司美格魯肽2023年共取得212億美元的銷(xiāo)售額，距離Keytruda的藥王寶座僅一步之遙。其中，司美格魯肽注射液Ozempic（2型糖尿病適應(yīng)證）銷(xiāo)售額138.92億美元，同比上漲60%；司美格魯肽片劑Rybelsus（2型糖尿病適應(yīng)證）銷(xiāo)售額27.21億美元，同比上漲66%；司美格魯肽注射液Wegovy（肥胖適應(yīng)證）銷(xiāo)售額45.49億美元，同比上漲407%。可以看出，用于減肥適應(yīng)證的藥物銷(xiāo)售增長(zhǎng)尤為強(qiáng)勁。替爾泊肽是禮來(lái)2023年最有看點(diǎn)的產(chǎn)品，替爾泊肽降糖劑型2023年銷(xiāo)售額達(dá)51.63億美元，減重劑型于2023年11月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，1個(gè)月便貢獻(xiàn)1.76億美元的業(yè)績(jī)。作為一類(lèi)兼具醫(yī)療和消費(fèi)屬性的產(chǎn)品，GLP-1藥物可謂是醫(yī)藥商業(yè)史上的明珠。

多肽藥物功能多樣

市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)健增長(zhǎng)

目前，臨床上主要的藥用多肽有四種。一是激素類(lèi)多肽及其衍生藥物。由于多肽半衰期短且合成成本較高，早期的多肽藥物研發(fā)主要以作用濃度低的人源激素肽為主，包括胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長(zhǎng)抑素等短肽藥物，目前仍在使用。二是源自動(dòng)植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物及分離自?xún)蓷珓?dòng)物、昆蟲(chóng)毒液的活性多肽，如腸細(xì)胞激酶（ICK）肽。三是多肽疫苗。相較于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗，還可以用于治療阿爾茨海默病、惡性腫瘤等。四是以多肽偶聯(lián)藥物（PDC）為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)。截至2023年1月，全球已上市多肽藥物約180種，適應(yīng)證主要分布在7大疾病治療領(lǐng)域，其中罕見(jiàn)病、腫瘤和糖尿病是拉動(dòng)多肽藥物市場(chǎng)的三駕馬車(chē)。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為2.6%；2020年至2030年全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模的年復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為8.5%，到2030年將達(dá)到1418億美元。我國(guó)多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年復(fù)合增速達(dá)到8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了全球增速。未來(lái)，我國(guó)多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大，預(yù)計(jì)于2025年達(dá)到182億美元，2021年至2025年年復(fù)合增速為17.04%。隨著多肽結(jié)構(gòu)修飾與化學(xué)改造方法迭代，疊加新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)、新適應(yīng)證拓展以及劑型優(yōu)化，未來(lái)多肽藥物市場(chǎng)空間有望持續(xù)擴(kuò)大。

巨大的市場(chǎng)潛力刺激著后來(lái)者的涌入。在醫(yī)藥創(chuàng)投圈，GLP-1及多肽類(lèi)藥物相關(guān)投資機(jī)會(huì)瞬間成為熱門(mén)標(biāo)的。據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，自2022年司美格魯肽的減肥適應(yīng)證獲批以來(lái)，國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)上的多肽藥物投資熱度驟增，百億資金涌入該賽道，推動(dòng)GLP-1相關(guān)管線開(kāi)發(fā)進(jìn)入白熱化競(jìng)爭(zhēng)階段的同時(shí)，也帶火了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈。藥企紛紛嘗試使用藥物偶聯(lián)、AI制藥、合成生物學(xué)等最熱門(mén)的前沿技術(shù)，來(lái)突破多肽制藥的技術(shù)和產(chǎn)能瓶頸，試圖彎道超車(chē)。

明星靶點(diǎn)GLP-1表現(xiàn)亮眼

短期內(nèi)很難被超越

從1922年胰島素首次應(yīng)用于臨床治療以來(lái)，多肽藥物已歷經(jīng)100年的發(fā)展，但一直處于頗小眾的位置。多肽類(lèi)藥物真正被大眾所關(guān)注，是由于GLP-1這個(gè)單一明星靶點(diǎn)的亮眼表現(xiàn)。一方面，GLP-1藥物的迭代速度非常快，從利拉魯肽到度拉糖肽，再到司美格魯肽、替爾泊肽，GLP-1藥物很快完成了用藥周期、藥物劑型、適應(yīng)證領(lǐng)域的升級(jí)，成為更廣闊領(lǐng)域的常規(guī)藥物。另一方面，GLP-1藥物表現(xiàn)出驚人的商業(yè)價(jià)值：2023年，諾和諾德旗下3款司美格魯肽銷(xiāo)售額達(dá)212億美元，占其全部營(yíng)收的2/3；同年，禮來(lái)剛剛上市的替爾泊肽銷(xiāo)售額超50億美元；今年上半年，替爾泊肽銷(xiāo)售額30億美元，全年銷(xiāo)售額預(yù)計(jì)可達(dá)百億美元。

“如果排除GLP-1藥物的影響，全球多肽藥物的市場(chǎng)增速并不快?！痹诘诎藢梦磥?lái)醫(yī)療生態(tài)展會(huì)·多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新發(fā)展論壇上，藍(lán)馳創(chuàng)投董事總經(jīng)理戎璟表示，盡管已經(jīng)從事生物醫(yī)藥投資10余年，但開(kāi)始關(guān)注多肽藥物是在近幾年。戎璟指出，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)從事GLP-1藥物研發(fā)的企業(yè)超過(guò)100家，其中數(shù)十家企業(yè)的研發(fā)管線已經(jīng)推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段，但幾乎每一家都在圍繞司美格魯肽做優(yōu)化產(chǎn)品，有的嘗試提升藥效，有的探索增加增肌功能，或者研發(fā)長(zhǎng)效制劑。這讓其感到困惑，似乎很難在GLP-1靶點(diǎn)之外，找到多肽藥物的下一個(gè)爆點(diǎn)。

通常，以GLP-1靶點(diǎn)為核心，藥企有兩種開(kāi)發(fā)策略。一種是開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)組合，另一種則是基于單靶點(diǎn)研發(fā)不同給藥劑型。在具體的化合物研發(fā)過(guò)程中，這兩種策略往往彼此融合，不同企業(yè)之間的管線策略差別不大。質(zhì)肽生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)張旭家表示，目前的GLP-1藥物管線，無(wú)論是單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)還是三靶點(diǎn)，研發(fā)的都是周制劑，體重下降幅度也都介于18%~20%之間?？紤]到多肽成藥的難度，短時(shí)間內(nèi)跳出這兩種策略去進(jìn)行創(chuàng)新，對(duì)藥企來(lái)說(shuō)頗具挑戰(zhàn)。此外，還有一些企業(yè)嘗試?yán)@過(guò)GLP-1，去探索多肽藥物新的靶點(diǎn)和適應(yīng)證。

但究其本質(zhì)，多肽是有生物活性的化合物，大多數(shù)是毒素和激素?，F(xiàn)階段，無(wú)論是天然分離還是化學(xué)合成，多肽藥物的使用都離不開(kāi)其本身在人體內(nèi)發(fā)揮的功能。因此，多肽藥物大多以代謝性疾病為適應(yīng)證，很難有效治療其他類(lèi)型疾病。比如在腫瘤治療中，多肽藥物更多是發(fā)揮輔助作用，并非直接進(jìn)入細(xì)胞膜殺死腫瘤。而無(wú)論是早前的單抗、雙抗，還是眼下大熱的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），都能直接作用于腫瘤組織。

“新的多肽重磅靶點(diǎn)值得期待，但很難預(yù)測(cè)，眼下首先是做差異化?！毙迣?shí)生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)吳寅嵩指出，未來(lái)5至10年，GLP-1靶點(diǎn)很難被超越。多肽藥物要進(jìn)行創(chuàng)新，要拓展新適應(yīng)證、開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)，還需要突破一系列技術(shù)瓶頸，比如穿膜、合成等。目前，很多企業(yè)正在嘗試?yán)盟幬锱悸?lián)的思路來(lái)優(yōu)化多肽成藥的可能性，這是重要的方向，但仍在探索中。

多肽生產(chǎn)具有較高壁壘

產(chǎn)能限制銷(xiāo)售放量

GLP-1藥物減肥適應(yīng)證的獲批，是全球多肽藥物開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。然而，在全球藥物市場(chǎng)中，多肽藥物占比只有6%，而小分子藥物占比達(dá)到80%，多肽藥物的廣泛應(yīng)用仍被掣肘。這背后的原因在于，多肽大規(guī)模制備面臨研發(fā)能力不足、商業(yè)化產(chǎn)能限制、放大生產(chǎn)工藝復(fù)雜等難題。

首先，多肽藥物早期篩選難度很大。多肽是由多個(gè)氨基酸通過(guò)酰胺鍵相連形成的化合物，其化合物種類(lèi)多，篩選工作量大。以14個(gè)氨基酸的多肽藥物為例，有10的18次方個(gè)化合物組合，如果再加入非天然氨基酸，化合物組合的數(shù)量可能會(huì)提升幾個(gè)量級(jí)。另外，多肽藥物的開(kāi)發(fā)，還沒(méi)有形成很好的發(fā)現(xiàn)路徑和靶點(diǎn)設(shè)計(jì)方法，篩選難度大。在藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，大分子藥物是通過(guò)抗原表達(dá)得到抗體分子，小分子藥物則是建立化合物庫(kù)進(jìn)行篩選。但是在全球范圍內(nèi)，多肽分子還沒(méi)有建立完整有效的化合物實(shí)體庫(kù)。尤其是長(zhǎng)鏈多肽，建立化合物庫(kù)難度極大，難以有針對(duì)性地進(jìn)行靶點(diǎn)篩選。

其次，多肽藥物合成不易。多肽藥物的合成要比小分子藥物復(fù)雜很多，需要考慮質(zhì)量控制、成本控制和產(chǎn)能，當(dāng)前單一的固相合成達(dá)不到產(chǎn)能和成本控制要求。而且，多肽藥物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在整個(gè)工藝流程中，多肽雜質(zhì)控制是一大難點(diǎn)。不同于小分子藥物的純度可以達(dá)到98.5%以上，多肽藥物的純度只能做到93%~94%，且雜質(zhì)種類(lèi)繁多，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定非常復(fù)雜。通常，在小分子創(chuàng)新藥企業(yè)中，如果從事工藝開(kāi)發(fā)和分析的人員比例是1∶1，多肽分析由于挑戰(zhàn)很大，這個(gè)比例要擴(kuò)大到1∶2，甚至1∶3。此外，多肽合成試劑是在構(gòu)建酰胺鍵時(shí)發(fā)揮重要作用的專(zhuān)用化學(xué)試劑，其對(duì)于提高酰胺鍵合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均有重要作用。多肽合成試劑根據(jù)性能又可分為縮合試劑、保護(hù)試劑和手性消旋抑制試劑。而在多肽藥物合成過(guò)程中，需要使用的保護(hù)試劑種類(lèi)繁多，傳統(tǒng)的保護(hù)試劑面臨環(huán)保問(wèn)題，需要嘗試使用新型保護(hù)劑。

另外，多肽生產(chǎn)工藝放大較難。產(chǎn)能是限制多肽銷(xiāo)售放量的關(guān)鍵因素之一，多肽藥物的研發(fā)工藝和規(guī)?；a(chǎn)存在較高的壁壘。例如，小分子藥物使用傳統(tǒng)的反應(yīng)裝置，可以達(dá)到數(shù)千到數(shù)萬(wàn)升產(chǎn)能。但多肽藥物在傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝下，最多能做到2000升至3000升的產(chǎn)能，這成為制約GLP-1藥物大規(guī)模生產(chǎn)的主要因素。

產(chǎn)業(yè)鏈進(jìn)入快速發(fā)展期

國(guó)內(nèi)多肽創(chuàng)新應(yīng)把握機(jī)遇

近年來(lái)，GLP-1藥物發(fā)展迅速，以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的重磅單品頻出，重點(diǎn)布局2型糖尿病、肥胖等患者基數(shù)較大的慢性病領(lǐng)域，全球年銷(xiāo)售額快速攀升，也吸引更多企業(yè)布局GLP-1藥物管線。據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至今年2月18日，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有220項(xiàng)，涉及154家企業(yè)，涵蓋107個(gè)適應(yīng)證。隨著下游市場(chǎng)的快速放量，藥企對(duì)多肽產(chǎn)能以及上游原材料的需求大幅提升。今年初，諾和諾德以165億美元收購(gòu)CDMO臨床試驗(yàn)供應(yīng)服務(wù)商Catalent，旨在盡快緩解司美格魯肽產(chǎn)能瓶頸。今年5月，禮來(lái)宣布將追加53億美元投資美國(guó)印第安納州Lebanon生產(chǎn)基地，以提高替爾泊肽原料藥產(chǎn)能；疊加此前的37億美元投資，禮來(lái)對(duì)該生產(chǎn)基地的投資總額將達(dá)到90億美元。

在我國(guó)，多肽創(chuàng)新剛開(kāi)始興起。創(chuàng)新多肽藥物以進(jìn)口為主，即便是生物類(lèi)似藥，也僅占比27.8%，國(guó)產(chǎn)原研創(chuàng)新多肽藥物則只占比15.9%。因此，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)多肽創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈的構(gòu)建，一是要提升產(chǎn)能，二是要建立多肽創(chuàng)新藥早期開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

產(chǎn)能方面，上游的專(zhuān)業(yè)原料廠商和中下游的多肽CDMO陸續(xù)發(fā)力?！皩?shí)際上，在GLP-1藥物上游的樹(shù)脂、保護(hù)氨基酸等領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)都非常有競(jìng)爭(zhēng)力，在全球市場(chǎng)占比很高。”泰和偉業(yè)董事長(zhǎng)助理、副總經(jīng)理萬(wàn)偉表示，但總體而言，多肽藥企、多肽CDMO現(xiàn)階段的產(chǎn)能擴(kuò)展仍然面臨痛點(diǎn)。一方面，GLP-1藥物大單品快速迭代，將推動(dòng)下游多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)增。但多肽藥物產(chǎn)能構(gòu)建周期較長(zhǎng)，終端產(chǎn)品品類(lèi)繁多，短期內(nèi)很難擴(kuò)容。另一方面，當(dāng)前多種多肽劑型的生產(chǎn)工藝還不成熟，大量生產(chǎn)環(huán)節(jié)有待探索和驗(yàn)證。有企業(yè)嘗試用合成生物學(xué)的方法來(lái)提高多肽生產(chǎn)效率，但由于GLP-1藥物的制備涉及修飾，可能引入雜質(zhì)，分離、純化的難度較大，合成生物學(xué)的路徑也還在探索中。未來(lái)，優(yōu)質(zhì)的供應(yīng)商有望憑借自身較強(qiáng)的開(kāi)發(fā)能力以及高性能產(chǎn)品獲得更多訂單，在多肽產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展期脫穎而出。

早期開(kāi)發(fā)平臺(tái)方面，一些企業(yè)正嘗試構(gòu)建長(zhǎng)鏈分子庫(kù)，來(lái)賦能多肽藥物創(chuàng)新；也有企業(yè)借助合成生物學(xué)，在天然酶技術(shù)上進(jìn)行改善，來(lái)搭建多肽分子庫(kù)，滿(mǎn)足市場(chǎng)需求；還有企業(yè)嘗試用AI的方式來(lái)構(gòu)建多肽分子庫(kù)，加速靶點(diǎn)的篩選，解決多肽的發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

誠(chéng)然，GLP-1藥物的大火把多肽藥物送上了創(chuàng)新的快車(chē)道，賣(mài)水人也賺到了錢(qián)。但全球多肽藥物創(chuàng)新，還有很長(zhǎng)的路要走。（作者單位：動(dòng)脈網(wǎng)）

(責(zé)任編輯：劉思慧)