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　　中國(guó)食品藥品網(wǎng)訊 8月30日，炫景生物申報(bào)的小核酸注射液獲批臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是炫景生物自主研發(fā)、用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病的創(chuàng)新藥，也是小核酸藥物應(yīng)用于腎小球疾病的一次創(chuàng)新性探索。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，今年前三季度全國(guó)共有10款小核酸藥物獲批臨床。

　　“小核酸藥物具有作用時(shí)間長(zhǎng)、受成藥靶點(diǎn)限制少、合成工藝相對(duì)簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，為解決‘臨床未被滿足的需求’提供了新的思路?！笔ヒ蛏锕餐瑒?chuàng)始人、首席科學(xué)官王師鈺表示，“在創(chuàng)新藥發(fā)展洪流的推動(dòng)下，我國(guó)小核酸藥物有望實(shí)現(xiàn)從跟隨到引領(lǐng)的突破?！?/p>

　　跨國(guó)藥企持續(xù)領(lǐng)跑

　　小核酸藥物是一類能夠作用于細(xì)胞mRNA，調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)水平，從而實(shí)現(xiàn)治療疾病目的的創(chuàng)新型藥物。由于能在細(xì)胞內(nèi)形成沉默復(fù)合體、自我循環(huán)復(fù)制，小核酸藥物可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效治療的目標(biāo)。

　　“近年來(lái)，小核酸藥物發(fā)展勢(shì)頭強(qiáng)勁，有望成為繼小分子藥物、抗體藥物之后的第三大類藥物?！眹?guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、東南大學(xué)首席教授姚紅紅指出。

　　據(jù)了解，目前，全球共有20款小核酸藥物獲批上市，其中主要包括ASO、siRNA和適配體三大類，其中，ASO有12種，siRNA有6種，適配體有2種。

　　值得一提的是，已上市的小核酸藥物全部集中在跨國(guó)藥企。其中有7款小核酸藥物來(lái)自美國(guó)Ionis公司，5款由美國(guó)Alnylam公司開發(fā)，諾華、諾和諾德等公司也均有小核酸藥物上市。

　　早在2002年，Alnylam公司作為領(lǐng)域先鋒，率先進(jìn)軍小核酸賽道。小核酸藥物遞送載體的開發(fā)，是業(yè)界公認(rèn)的核心壁壘和技術(shù)難點(diǎn)之一。2006年，Alnylam團(tuán)隊(duì)率先突破了LNP遞送技術(shù)，且成功開展了全球第一項(xiàng)siRNA臨床試驗(yàn)。此后，Alnylam公司陸續(xù)在遞送技術(shù)、化學(xué)修飾技術(shù)、靶點(diǎn)選擇上實(shí)現(xiàn)突破。

　　2018年，Alnylam公司研發(fā)用于治療成人遺傳性TTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的siRNA藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第一款獲批的siRNA藥物。

　　在適應(yīng)證方面，Alnylam公司的研發(fā)目標(biāo)逐漸從罕見病領(lǐng)域向慢病領(lǐng)域過(guò)渡。2020年，Alnylam與諾華聯(lián)合開發(fā)的英克司蘭鈉注射液在歐盟首先獲批上市。由于能夠?qū)υl(fā)性高膽固醇血癥實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效治療，2024年上半年，該產(chǎn)品全球銷售額達(dá)到3.33億美元，已接近2023年全年銷售額3.55億美元。

　　相對(duì)于Alnylam公司在siRNA藥物研發(fā)方面獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，Ionis公司則專注于ASO藥物的開發(fā)。

　　Ionis公司成立于1989年。作為反義技術(shù)的領(lǐng)先者，該公司與諾華合作研發(fā)用于治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的反義藥物Vitravene于1998年獲批上市，成為全球第一款反義寡核苷酸藥物。隨后，Ionis在化學(xué)修飾、遞送技術(shù)等核心技術(shù)方面進(jìn)行了完備的專利布局，形成完整成熟的技術(shù)體系。2016年，Ionis和渤健公司聯(lián)合開發(fā)諾西那生鈉注射液上市。2024年上半年，該產(chǎn)品全球銷售額達(dá)到7.7億美元。

　　由于小核酸藥物遞送難題接連被攻破以及重磅藥物接連獲批，小核酸藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段。

　　據(jù)智慧芽發(fā)布的《2024小核酸藥物研發(fā)進(jìn)展及技術(shù)平臺(tái)調(diào)研報(bào)告》顯示，全球小核酸藥物臨床前品種超過(guò)530款，進(jìn)入臨床的品種超過(guò)240款，其中進(jìn)入臨床Ⅲ期的有25款。

　　我國(guó)藥企奮起直追

　　2023年8月，英克司蘭鈉注射液在我國(guó)獲批；2019年4月，諾西那生鈉注射液在我國(guó)獲批上市——這兩款也是我國(guó)目前獲批的小核酸藥物。

　　顯然，較之國(guó)外藥企對(duì)于小核酸的研發(fā)，我國(guó)尚處于跟跑階段。但姚紅紅認(rèn)為，在我國(guó)，小核酸這一賽道已經(jīng)受到科研院所、企業(yè)乃至資本市場(chǎng)的關(guān)注，極具發(fā)展前景。

　　2013年，姚紅紅從美國(guó)全職回國(guó)，加入東南大學(xué)，一直深耕在核酸藥物診療腦疾病這一領(lǐng)域。在她看來(lái)，國(guó)家大力支持高校和科研院所開展小核酸方面基礎(chǔ)研究，促進(jìn)產(chǎn)學(xué)研融合發(fā)展，“不論是發(fā)表文章還是申報(bào)專利，均實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍”。這為我國(guó)小核酸藥物的研發(fā)和轉(zhuǎn)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　與此同時(shí)，企業(yè)對(duì)于小核酸賽道的熱情也不斷高漲。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前，我國(guó)布局小核酸藥物管線的企業(yè)超70家，其中包括復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥等在內(nèi)的國(guó)內(nèi)知名藥企。

　　不僅如此，許多biotech企業(yè)都在小核酸藥物領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展，在適應(yīng)證和遞送方式上有探索、有突破。

　　蘇州星曜坤澤生物制藥有限公司開發(fā)的治療乙肝的小核酸藥物在國(guó)內(nèi)已順利完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，即將進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。該公司總裁馬彥琴向記者介紹，參與這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)肝病領(lǐng)域知名大咖們均對(duì)這款藥物給予高度評(píng)價(jià)。她表示：“在乙肝治療方面，這款小核酸藥物有望處于世界領(lǐng)先水平?！?/p>

　　圣因生物則在心腦血管及代謝疾病、補(bǔ)體相關(guān)疾病治療等方面也取得突破。據(jù)介紹，自2021年公司成立以來(lái)，已有3款小核酸藥物獲批臨床。目前處于臨床Ⅰ期的一款小核酸注射液，主要用于治療高血壓，其治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)皮下注射一針、持續(xù)半年的效果。“除此之外，圣因生物已經(jīng)在小核酸藥物肌肉遞送、脂肪遞送等肝外遞送領(lǐng)域取得重要研發(fā)進(jìn)展?！蓖鯉熲暯榻B。

　　在業(yè)內(nèi)感慨“資本寒冬”之時(shí)，小核酸藥物研發(fā)則得到資本青睞。

　　今年年初，國(guó)內(nèi)小核酸藥物研發(fā)企業(yè)舶望制藥與諾華就RNAi療法達(dá)成兩項(xiàng)獨(dú)家許可合作協(xié)議，舶望制藥將一款Ⅰ期臨床項(xiàng)目的全球權(quán)益授權(quán)給諾華，另外授予諾華一項(xiàng)1/2a期心血管管線的大中華區(qū)以外獨(dú)家許可。據(jù)悉，舶望制藥將獲得諾華支付的1.85億美元首付款，并有望獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級(jí)版稅，潛在交易總價(jià)值高達(dá)41.65億美元。

　　據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2023年，我國(guó)小核酸領(lǐng)域有12家企業(yè)發(fā)生16起融資事件，融資總金額超過(guò)2.3億美元。

　　揚(yáng)長(zhǎng)補(bǔ)短穩(wěn)步發(fā)展

　　雖然我國(guó)小核酸藥物尚在研發(fā)，且大多屬于Me-too，但是專家認(rèn)為，我國(guó)仍有望在小核酸領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)Me-first的突破。

　　“我國(guó)小核酸藥物在研發(fā)方面的短板正在被逐步補(bǔ)齊，且在生產(chǎn)成本、臨床開發(fā)等方面優(yōu)勢(shì)明顯?！蓖鯉熲暠硎?。

　　馬彥琴認(rèn)為，由于目前許多疾病靶點(diǎn)及其基因序列已經(jīng)清楚且都是可以開放獲取的信息，在小核酸藥物研發(fā)企業(yè)間不存在顯著的源頭信息差，國(guó)內(nèi)企業(yè)同樣可以開發(fā)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥。而在已知致病基因序列之后，小核酸藥物研發(fā)的整體技術(shù)壁壘也并非想象中的那么高，且小核酸藥物肝內(nèi)遞送技術(shù)目前也已相對(duì)成熟，“國(guó)內(nèi)企業(yè)做小核酸藥物研發(fā)在時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)成本方面均有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)”。

　　馬彥琴表示，在技術(shù)壁壘被打破之后，國(guó)內(nèi)企業(yè)和跨國(guó)藥企站在了同一平臺(tái)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在一些治療領(lǐng)域，可以通過(guò)靶點(diǎn)的搶占，在小核酸藥物領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“彎道超車”。

　　王師鈺則表示，我國(guó)豐富的臨床資源也是不可比擬的巨大優(yōu)勢(shì)。而且隨著近幾年核酸藥物的發(fā)展，我國(guó)的供應(yīng)鏈進(jìn)一步完善，大約90%的原料可以實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代，國(guó)內(nèi)小核酸藥物有潛力達(dá)到“物美價(jià)廉”的效果。

　　不過(guò)，目前還存在許多掣肘我國(guó)小核酸藥物發(fā)展的問(wèn)題尚待解決。如優(yōu)質(zhì)科研成果轉(zhuǎn)化落地的力度還不夠，許多基礎(chǔ)研究的成果被束之高閣；研發(fā)資金還是欠缺等等。

　　對(duì)于前者，姚紅紅建議，除了依托各高校的成果轉(zhuǎn)化部門之外，亟須有更權(quán)威、高集合度的平臺(tái)公布全國(guó)高校待轉(zhuǎn)化的研究成果，讓高校的研究成果“被看見”“被轉(zhuǎn)化”。對(duì)于后者，她希望能有更多渠道吸引資本投入，加速成果轉(zhuǎn)化，“在成果轉(zhuǎn)化階段，企業(yè)與高校風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)或許是破局的關(guān)鍵?！?/p>

　　小核酸藥物研發(fā)企業(yè)也感受到了資金的壓力。馬彥琴告訴記者，該公司還同步布局了其他小核酸藥物管線，但在現(xiàn)階段只能有選擇地推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程，優(yōu)先在進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品上投入，其他前期表現(xiàn)優(yōu)異但尚未進(jìn)入臨床的管線還要依融資情況決定推進(jìn)時(shí)機(jī)。

　　此外，如何更快推動(dòng)產(chǎn)品上市，也是藥企非常關(guān)注的問(wèn)題。

　　馬彥琴坦言，全世界的小核酸藥物企業(yè)都在搶占優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)，產(chǎn)品的臨床進(jìn)度會(huì)直接影響未來(lái)的市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局。她希望，在企業(yè)充分準(zhǔn)備申請(qǐng)臨床試驗(yàn)研究的申報(bào)材料、加強(qiáng)與相關(guān)部門溝通的同時(shí)，相關(guān)部門提升效率，為小核酸藥物的開發(fā)進(jìn)一步提速，最終為小核酸藥物上市發(fā)展贏得更廣闊的市場(chǎng)空間。（張一）

(責(zé)任編輯：宋莉)