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風險管理是藥品監(jiān)管首要原則，旨在通過系統(tǒng)化的方法識別、評估、控制和回顧藥品全生命周期風險，確保藥品的安全性、有效性和質量可控性。藥品檢查合作計劃（PIC/S）作為國際藥品監(jiān)管的重要組織，將國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）指導原則《Q9（R1）：質量風險管理》核心原則應用于《質量風險管理實施的評估》《質量風險管理（QRM）實施評估備忘錄》等PIC/S檢查法規(guī)，為全球藥品質量風險管理在藥品檢查領域的應用提供了良好實踐途徑。

藥品質量風險管理貫穿藥品全生命周期，是一個反復評估被監(jiān)管藥品風險與獲益比的過程，也是一項復雜的社會治理系統(tǒng)工程。探討質量風險管理原則在PIC/S藥品檢查法規(guī)中的應用，對于提升藥品檢查的能力水平至關重要。

質量風險分類

風險是危害發(fā)生的可能性及其嚴重性的組合，反映了藥品質量潛在危險的大小和發(fā)生的概率，是評估藥品質量危險情況的重要指標。風險具有不確定性和動態(tài)性，藥品檢查需要對風險進行持續(xù)評估和監(jiān)控。

藥品檢查體系要求應當建立和完善藥品風險管理系統(tǒng)，以提高主動發(fā)現(xiàn)潛在風險并及時采取措施有效控制風險的能力，保障公眾用藥安全。藥品質量風險管理是一個系統(tǒng)性的過程，其將質量管理方針、程序和實踐應用于風險評估、控制、溝通和回顧等各個環(huán)節(jié)。具體而言，藥品全生命周期風險管理可從以下幾個維度分類。

一是基于生命周期分類，通常分為上市前和上市后檢查兩個主要階段。上市前階段主要包括藥品的研發(fā)、臨床試驗和注冊審批過程。上市后階段主要通過檢查、稽查、檢驗、監(jiān)測等措施發(fā)現(xiàn)藥品潛在風險隱患，并及時采取風險控制措施。

二是基于風險來源分類，分為外部風險和內(nèi)部風險。外部風險是指來自企業(yè)外部環(huán)境的風險，如法規(guī)與政策風險、市場需求變化風險、供應鏈風險等，通常不受企業(yè)直接控制，但可以通過有效的風險管理策略來應對。內(nèi)部風險是指來自企業(yè)內(nèi)部的風險，如藥品研發(fā)風險、藥品生產(chǎn)風險、質量管理風險、人力資源風險、數(shù)據(jù)與信息風險等，通?？梢酝ㄟ^企業(yè)內(nèi)部管理和控制措施來降低或消除。

三是基于藥品的“三性”，即安全性、有效性和質量可控性進行分類。這種分類方法直接關聯(lián)藥品的核心屬性，能夠更有針對性地識別、評估和控制風險，確保藥品在整個生命周期中滿足監(jiān)管要求和患者需求。藥品的安全性是指藥品在正常使用條件下不會對患者造成不可接受的危害，風險管理的重點是識別、評估和控制藥品可能對患者健康產(chǎn)生的不良影響。藥品的有效性是指藥品在特定條件下能夠產(chǎn)生預期的治療效果，風險管理的重點是確保藥品在實際使用中能夠達到預期的臨床效果。藥品的質量可控性是指藥品在生產(chǎn)、儲存、運輸和使用過程中能夠保持一致的品質，風險管理的重點是確保藥品的質量符合標準，避免因質量問題導致安全性或有效性風險。

質量風險管理要點

PIC/S《質量風險管理（QRM）實施評估備忘錄》涵蓋風險識別、風險評估、風險控制和風險回顧。其中包括的五大檢查重點均與ICH Q9（R1）指導原則直接關聯(lián)。

一是綜合體系評估。驗證企業(yè)是否建立質量風險管理政策文檔，高級管理層是否參與風險決策（如年度質量目標中是否包含風險降低指標）。

二是檢查質量風險管理與質量管理體系的整合度。例如，糾正措施和預防措施（CAPA）系統(tǒng)是否引用風險評估結論作為根本原因分析依據(jù)。

三是特定領域實施要求。例如，偏差管理：檢查企業(yè)是否根據(jù)風險級別分類偏差（如關鍵偏差需啟動正式風險評估，次要偏差可簡化處理）；變更控制：評估變更前的風險分析是否涵蓋對產(chǎn)品安全性、有效性及質量可控性的影響（如工藝變更是否可能導致供應鏈中斷）；供應商管理：對高風險物料（如細胞培養(yǎng)基）的供應商進行動態(tài)風險評估，而非僅依賴初期質量審核審計報告。

四是殘留風險審核。確認企業(yè)是否對已控制風險的殘留部分進行持續(xù)監(jiān)控（例如，清潔驗證后的殘留檢測頻率是否基于風險數(shù)據(jù)）。若企業(yè)未建立殘留風險溝通機制（如未向監(jiān)管機構報告），可能被要求補充風險接受理由。

五是流程動態(tài)性與改進。要求企業(yè)展示質量風險管理流程的持續(xù)優(yōu)化證據(jù)，例如通過年度質量回顧分析（APQR）更新風險優(yōu)先級；審查歷史風險事件的閉環(huán)情況（如重復偏差是否觸發(fā)風險管理策略修訂）。

PIC/S通過將ICH Q9（R1）指導原則轉化為可操作的檢查標準（如殘留風險報告要求、工具選擇合理性驗證），構建了覆蓋藥品全生命周期的風險監(jiān)管網(wǎng)絡。制藥企業(yè)需在三個層面實現(xiàn)突破。一是技術層：整合數(shù)字化工具（如區(qū)塊鏈追溯供應鏈風險）提升風險評估效率。二是流程層：建立風險決策閉環(huán)（從識別到定期審查），匹配動態(tài)檢查要求。三是文化層：通過管理層承諾與全員培訓，將質量風險管理從合規(guī)要求轉化為核心競爭力。

隨著PIC/S與ICH的進一步協(xié)同（如聯(lián)合發(fā)布AI風險評估指南），質量風險管理將向預測型監(jiān)管轉型，從“缺陷發(fā)現(xiàn)”跨越到“風險預防”。

在藥品檢查中的應用

藥品檢查中的質量風險管理通過整合ICH Q9（R1）指導原則與PIC/S檢查框架，可以構建從風險識別到閉環(huán)控制的動態(tài)監(jiān)管體系。在藥品檢查計劃制定、檢查方案設計、缺陷風險分級、檢查方式選擇、舉報投訴管理、雙向預警管理系統(tǒng)及危機管理系統(tǒng)等領域均可使用不同風險管理工具。

——基于風險制定檢查計劃。PIC/S要求監(jiān)管機構根據(jù)企業(yè)風險等級（如質量體系成熟度、合規(guī)歷史、產(chǎn)品固有風險）動態(tài)調(diào)整檢查周期，風險驅動檢查頻率。

——基于風險制定檢查方案。在每一次檢查實施的過程中，檢查范圍與深度、檢查資源的分配和檢查重點的確定，均需要體現(xiàn)風險管理原則。針對復雜風險（如共線生產(chǎn)交叉污染），組建由生產(chǎn)、質量、設備專家組成的檢查組，應用危害分析和關鍵控制點（HACCP）工具識別關鍵控制點。

在藥品檢查中形成“風險識別-分級-控制-反饋”的閉環(huán)質量風險管理體系，其核心在于通過科學工具量化風險、動態(tài)配置監(jiān)管資源。未來需進一步融合數(shù)字化技術（如區(qū)塊鏈追溯、AI預測模型），構建從“被動響應”到“主動預防”的智慧監(jiān)管生態(tài)。

（作者：湖北省藥監(jiān)局、湖北省藥監(jiān)局武漢分局  李亞武?周漢青）

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(責任編輯：劉鶴)