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在日前召開的2025藥物信息大會暨展覽會/DIA中國年會上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)全球進展和創(chuàng)新解決方案分論壇座無虛席，會議室后排和側(cè)面過道也站滿了聽眾。

“目前，CNS領域存在巨大未被滿足的臨床需求。論壇現(xiàn)場的火爆場景也反映了業(yè)界對CNS藥物研發(fā)的熱切關注?！鄙虾Ｊ芯裥l(wèi)生中心（國家精神疾病醫(yī)學中心）機構辦主任、主任醫(yī)師沈一峰說。

長期以來，CNS領域既是潛力巨大的“藍?！?，也是業(yè)界公認的“研發(fā)黑洞”，無數(shù)企業(yè)長期投入，但頻頻遇挫。然而，近年來相繼有CNS藥物成功獲批上市，讓業(yè)界看到了曙光——CNS藥物研發(fā)正在逐步走出“黑洞”。

立足臨床需求

直面研發(fā)困局

根據(jù)2024年一項發(fā)表在《柳葉刀·神經(jīng)學》的研究數(shù)據(jù)，2021年全球約30億人受到CNS疾病的影響，且該疾病目前是全球?qū)е陆】祿p失和殘疾的主要原因。

“CNS疾病患病人數(shù)越來越多?！鄙蛞环逭f。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康問題涉及精神（心理）、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、疼痛、麻醉等多個醫(yī)學領域，全球疾病負擔沉重。

“龐大的患者群體背后是巨大的市場前景，禮來、羅氏、渤健等全球多家大型制藥企業(yè)紛紛在CNS賽道上持續(xù)投入。”上海瑞寧康生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王亞寧說。

然而，成功走到研發(fā)終點的藥物寥寥無幾。即便是有豐富研發(fā)管線和研發(fā)經(jīng)驗的大型跨國藥企，在CNS領域也頻頻折戟。以阿爾茨海默病為例，美國食品藥品管理局（FDA）2003年批準了丹麥靈北藥廠的美金剛上市，但此后17年再未批準其他新藥。

“阿爾茨海默病新藥研發(fā)多數(shù)宣告失敗?！北本┎欔柟饪萍加邢薰靖呒夅t(yī)學經(jīng)理閻旭一在論壇上列舉：2012年，輝瑞、強生等宣布停止阿爾茨海默病藥物Bapineuzumab的研發(fā)；2018年，禮來公司宣布停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球Ⅲ期臨床試驗。

其他CNS疾病領域也是如此。藥智數(shù)據(jù)顯示，截至2024年底，全球精神分裂癥領域有超過300款創(chuàng)新藥在研，但約80%的項目處于非活躍狀態(tài)。

對于CNS藥物研發(fā)“黑洞”的形成，禮來中國神經(jīng)科學醫(yī)學負責人成燕認為主要有兩個原因：在基礎開發(fā)中，CNS疾病機制的復雜性使得單一靶點存在局限；在臨床開發(fā)中，藥物研發(fā)周期長、缺乏客觀生物標志物指標、主觀評價量表缺乏一致性等，導致臨床試驗投入高、難度大、易失敗。

深化基礎研究

激活創(chuàng)新引擎

持續(xù)的藥物研發(fā)攻堅并非全無希望。近年來，多個CNS藥物相繼獲批上市。沈一峰認為，這些藥物成功的共同原因是CNS領域基礎研究的不斷深化。

在論壇上，閻旭一總結了多種CNS疾病的新藥研發(fā)情況。

在精神疾病領域，傳統(tǒng)理論認為阻斷多巴胺受體是主要治療策略，但新的基礎研究則從神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)炎癥、受體激動等多個維度進行。2024年9月，用于治療成人精神分裂癥的抗精神病藥物KarXT被美國FDA批準上市。閻旭一認為，該產(chǎn)品之所以成為60年來美國首個獲批的具有新機制的精神分裂癥治療藥物，是由于其靶向毒蕈堿受體，跳出了傳統(tǒng)多巴胺/D2受體拮抗劑的框架，解決了傳統(tǒng)藥物對陰性癥狀效果有限的臨床痛點。

相似的情況還發(fā)生在阿爾茨海默病領域。閻旭一介紹，此前的學術觀點認為神經(jīng)遞質(zhì)在阿爾茨海默病的發(fā)生中起到關鍵作用，但隨著研究的不斷深入，β-淀粉樣蛋白的沉積被認為是阿爾茨海默病的發(fā)病原因。于是，基于這種新機制研發(fā)的藥物陸續(xù)獲批上市：美國FDA于2021年批準上市了首個針對β-淀粉樣蛋白的治療藥物Aduhelm，又先后于2023年、2024年批準了侖卡奈單抗注射液和多奈單抗注射液上市。

值得一提的是，成燕認為，基礎研究的深化不僅可以直接促進CNS的藥物發(fā)現(xiàn)，還可以助推生物標志物發(fā)現(xiàn)，推動診斷試劑產(chǎn)品出現(xiàn)。這對于評價疾病進展和藥物療效，以及進一步開發(fā)新藥有重要意義。

CNS領域確實已有新的診斷試劑出現(xiàn)。王亞寧介紹，研究人員發(fā)現(xiàn)血漿中磷酸化Tau蛋白pTau217和β-淀粉樣蛋白1-42的濃度比值與大腦中β-淀粉樣蛋白沉積程度存在相關性，可以通過檢測血漿中這兩種關鍵蛋白的濃度來輔助診斷阿爾茨海默病。日本富士萊必歐診斷公司看到了這項研究成果的應用價值，將其轉(zhuǎn)化成為阿爾茨海默病輔助診斷試劑盒。該試劑盒已于2025年5月獲美國FDA的上市批準。

優(yōu)化試驗設計

提升研發(fā)速度

在專家看來，近年來部分CNS藥物的成功上市，還得益于其在臨床試驗設計上的優(yōu)化。

王亞寧介紹了美國FDA批準阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市的歷程，“在審評報告中，精準的受試者入組被認為是Aduhelm成功的關鍵原因之一?！?/p>

以前，對于以降低β-淀粉樣蛋白為目標的藥物，其臨床試驗受試者入組主要依靠量表評分。而在Aduhelm的臨床試驗中，則是通過PET-CT等手段逐一對受試者的β-淀粉樣蛋白水平進行量化，使得入組的受試者不僅要有臨床癥狀，還要檢測到大腦中的β-淀粉樣蛋白，這樣便于體現(xiàn)藥物療效，治療組與安慰劑組在給藥之后較容易出現(xiàn)統(tǒng)計學差異。

沈一峰認為，除了精準選擇受試者，優(yōu)化藥物劑量發(fā)現(xiàn)的臨床試驗設計也尤為重要。他介紹，常規(guī)的藥物劑量發(fā)現(xiàn)是Ⅱ期臨床試驗的一項重要任務。但在新近一項抑郁癥治療藥物的Ⅰ期臨床試驗中，研究者用PET作為定量分析工具，比較健康受試者服用不同劑量的試驗藥物與相似靶點已上市藥物固定劑量之間的差異，初步探索試驗藥物的有效劑量范圍后，再進行Ⅱ期臨床試驗。這不僅節(jié)約了樣本量，還顯著加快了研發(fā)進度。

CNS藥物的臨床試驗周期較長，常常面臨受試者依從性的挑戰(zhàn)，在Ⅲ期大樣本的臨床試驗中表現(xiàn)尤甚。成燕提出，可以結合去中心化臨床試驗的元素，把臨床試驗“送”到受試者身邊，推動遠程知情、初篩、電話訪視等工作，減輕參與臨床試驗的負擔，提高受試者的依從性，保障臨床試驗有效開展。

(責任編輯：曲雪潔)