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　　建立以保證藥品制劑質(zhì)量為核心、藥品上市許可持有人為責(zé)任主體的現(xiàn)代化藥品監(jiān)管制度，是近幾年我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革的目標(biāo)之一。藥品注冊(cè)管理的總體思路是建立以制劑為核心，原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系；建立以藥品上市許可持有人為責(zé)任主體、原輔包生產(chǎn)企業(yè)各自承擔(dān)相關(guān)責(zé)任的職責(zé)分擔(dān)機(jī)制。隨著新修訂《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等配套文件的陸續(xù)發(fā)布實(shí)施，原輔包的管理制度逐步落實(shí)。本文中，筆者對(duì)原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理制度的要點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。

化學(xué)原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度

　　新修訂《藥品管理法》將藥品定義修訂為“本法所稱藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等”，刪除了“中藥材、中藥飲片、化學(xué)原料藥等”的表述。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局的相關(guān)解釋，原料藥仍按照藥品管理。《藥品管理法》第二十五條明確，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)在審批藥品時(shí)，對(duì)化學(xué)原料藥一并審評(píng)審批，對(duì)相關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評(píng)，即對(duì)化學(xué)原料藥和制劑用輔料包材實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理。中藥制劑和生物制品用飲片、生物活性物質(zhì)等，仍沿用原有的管理制度。

　　我國(guó)原對(duì)境內(nèi)制劑生產(chǎn)用化學(xué)原料藥（包括境內(nèi)和境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥，以下簡(jiǎn)稱原料藥）采用跟制劑一樣的審批注冊(cè)、實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)管理制度。原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施后，原料藥雖不再發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)，但管理框架跟原規(guī)定非常相似，筆者根據(jù)原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理規(guī)定的征求意見(jiàn)稿，將有關(guān)程序和要求總結(jié)如下。

　　1.登記一般要求

　　化學(xué)原料藥，應(yīng)當(dāng)在制劑提出上市申請(qǐng)或涉及變更原料藥的補(bǔ)充申請(qǐng)前完成登記，申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批。境內(nèi)制劑生產(chǎn)用原料藥，包括境外生產(chǎn)的原料藥，均應(yīng)進(jìn)行登記，這也便于與生產(chǎn)許可監(jiān)管銜接。境外制劑所用原料藥，可不登記，在制劑提出申請(qǐng)時(shí)一并提交原料藥相關(guān)資料。但對(duì)于境內(nèi)生產(chǎn)原料藥，供境外制劑生產(chǎn)所用的，建議納入強(qiáng)制登記范圍，便于加強(qiáng)監(jiān)管。

　　仿制化學(xué)原料藥在登記時(shí)可同時(shí)申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批，無(wú)需與關(guān)聯(lián)制劑一并審評(píng)，該舉措旨在緩解部分短缺原料藥的可及性問(wèn)題。

　　申報(bào)資料要求已跟ICH要求完全接軌，按照其通用技術(shù)文檔（CTD）整理。

　　2.初始登記與關(guān)聯(lián)審評(píng)審批流程

　　境內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)（指實(shí)際生產(chǎn)廠），或境外原料藥廠商指定的境內(nèi)企業(yè)法人，登錄國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心原輔包登記平臺(tái)，提交化學(xué)原料藥登記表，并將登記表和登記資料電子版（光盤(pán)）郵寄至國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心。

　　國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心在收到登記資料后5個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)登記資料進(jìn)行形式審查。資料不齊全的，一次性告知所需補(bǔ)正的資料；資料符合要求的，予以受理，并在原輔包信息公開(kāi)欄目中向社會(huì)公示。登記人可在登記平臺(tái)自行打印受理相關(guān)文書(shū)和繳費(fèi)通知書(shū)（小微企業(yè)除外）。

　　技術(shù)審評(píng)時(shí)限與其關(guān)聯(lián)制劑的審評(píng)時(shí)限一致。申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批的化學(xué)原料藥審評(píng)時(shí)限為200個(gè)工作日。審評(píng)過(guò)程中，如需補(bǔ)充資料的，補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入審評(píng)時(shí)限，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心收到全部補(bǔ)充資料后啟動(dòng)審評(píng)，審評(píng)時(shí)限延長(zhǎng)三分之一。原料藥的核查和注冊(cè)檢驗(yàn)程序，參照《藥品注冊(cè)管理辦法》和相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

　　化學(xué)原料藥與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批通過(guò)的或仿制化學(xué)原料藥單獨(dú)審評(píng)審批通過(guò)的，發(fā)給《化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)》及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽，《化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)》載明登記號(hào)，并更新登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)；未通過(guò)審評(píng)審批的，發(fā)給《化學(xué)原料藥不予批準(zhǔn)通知書(shū)》。登記人可以在登記平臺(tái)自行打印相關(guān)文件。

　　如制劑上市申請(qǐng)審評(píng)結(jié)論為批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的，但所關(guān)聯(lián)原料藥符合單獨(dú)審評(píng)審批要求，該原料藥則可單獨(dú)獲得批準(zhǔn)上市。

　　3.變更、年度報(bào)告和再注冊(cè)

　　原料藥變更和再注冊(cè)的流程，參照《藥品注冊(cè)管理辦法》中制劑的相關(guān)要求。通過(guò)技術(shù)審評(píng)后每滿一年后的三個(gè)月內(nèi)向藥品審評(píng)中心提交年度報(bào)告。年度報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品變更及相關(guān)研究資料，如無(wú)任何變更應(yīng)提供相關(guān)聲明。

　　4.終止登記和注銷(xiāo)登記

　　原料藥企業(yè)未進(jìn)行再注冊(cè)或再注冊(cè)未通過(guò)的，或違反法律法規(guī)被取消生產(chǎn)資格的，終止該原料藥登記，不得在上市制劑中使用；原料藥不再生產(chǎn)的，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)申請(qǐng)終止登記。

　　登記人也可注銷(xiāo)原料藥登記。對(duì)于未進(jìn)行公示的，登記人可自行注銷(xiāo)；對(duì)于已公示且未被批準(zhǔn)的，登記人應(yīng)在確認(rèn)該登記號(hào)下沒(méi)有在審關(guān)聯(lián)制劑注冊(cè)申請(qǐng)的前提下，申請(qǐng)注銷(xiāo)；對(duì)于已公示且已被批準(zhǔn)的，登記人應(yīng)向國(guó)家藥監(jiān)局提出注銷(xiāo)申請(qǐng)。

輔料包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度

　　藥品審評(píng)審批制度改革成果之一就是取消藥用輔料和藥包材的行政許可，簡(jiǎn)化審評(píng)審批程序，實(shí)施與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)制度。

　　與化學(xué)原料藥管理制度不同，輔料包材的審評(píng)無(wú)需收費(fèi)，審評(píng)通過(guò)的也不發(fā)放《批準(zhǔn)通知書(shū)》及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽等。有關(guān)輔料包材關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的要點(diǎn)總結(jié)如下。

　　1.登記一般要求

　　各類藥品（包括原料藥、境外生產(chǎn)的制劑等）上市生產(chǎn)所用的藥用輔料和藥包材（包括包裝系統(tǒng)及不直接接觸藥液的功能性配件），應(yīng)在制劑上市申請(qǐng)（原料藥登記）或補(bǔ)充申請(qǐng)前進(jìn)行登記，也可與制劑注冊(cè)申請(qǐng)（原料藥登記）時(shí)一并提交相關(guān)資料。但是，全新藥用輔料和藥包材登記要求與原料藥相同。包材企業(yè)使用的藥包材原料、半成品不納入登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)范圍，如粒料、橡膠原料、玻璃管、復(fù)合膜的各層基材、各種粘合劑、油墨等。

　　已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料和藥包材，用法用量及功能屬于常規(guī)使用范圍情況下，資料要求簡(jiǎn)化，可僅提交包括生產(chǎn)企業(yè)信息、產(chǎn)品基本信息、生產(chǎn)工藝基本信息、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、使用情況說(shuō)明等相關(guān)資料。

　　2.初始登記與關(guān)聯(lián)審評(píng)流程

　　輔料包材的登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)流程與原料藥基本相同。必要時(shí)，可基于風(fēng)險(xiǎn)提出對(duì)藥用輔料和藥包材開(kāi)展延伸檢查和檢驗(yàn)。藥用輔料、藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)的，更新登記平臺(tái)狀態(tài)標(biāo)識(shí)；關(guān)聯(lián)審評(píng)未通過(guò)的或尚未進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)的不更新標(biāo)識(shí)。藥用輔料、藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)未通過(guò)，相關(guān)制劑申請(qǐng)也不予批準(zhǔn)。

　　3.變更和年度報(bào)告

　　藥用輔料、藥包材發(fā)生變更時(shí)，登記人應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展研究，在登記平臺(tái)更新相關(guān)信息，并在年度報(bào)告中匯總。同時(shí)登記人應(yīng)及時(shí)將變更及研究信息通知相關(guān)藥品上市許可持有人。年度報(bào)告要求同原料藥。

討論與展望

　　在原輔包管理制度討論時(shí)常談及美國(guó)的藥物主文件DMF（Drug Master File）制度。DMF制度，是為便于保護(hù)企業(yè)的技術(shù)秘密而設(shè)定的一種資料遞交機(jī)制，而不是原輔包的監(jiān)管制度。出于技術(shù)保密目的，第三方廠商，如原料藥、輔料或包材的生產(chǎn)商，或中間體生產(chǎn)商等，其將相關(guān)資料直接遞交給FDA存檔，而相關(guān)制劑廠商的申報(bào)資料中只需標(biāo)注其相關(guān)聯(lián)的DMF號(hào)即可。待制劑審評(píng)時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)一并審評(píng)DMF資料。當(dāng)然，上述DMF資料也可以直接放入制劑的申報(bào)資料中供審評(píng)。從我國(guó)的原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理規(guī)定征求意見(jiàn)稿來(lái)看，輔料包材的資料提供方式，跟DMF制度很接近，而原料藥的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批要求，跟制劑的注冊(cè)程序較接近。

　　美國(guó)FDA的DMF資料也要求采用ICH CTD格式，而我國(guó)輔料包材的資料要求尚未跟CTD接軌。為便于國(guó)際合作，以及eCTD電子申報(bào)的推廣，筆者建議輔料包材的資料要求也逐步采用CTD格式。

　　原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的設(shè)計(jì)初衷是建立以制劑為核心、上市許可持有人為責(zé)任主體的現(xiàn)代化藥品質(zhì)量管理體系，這就要求藥品上市許可持有人強(qiáng)化對(duì)原輔包的審計(jì)和質(zhì)量管理，尤其是強(qiáng)化變更溝通和風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，只有這樣，才能持續(xù)推動(dòng)我國(guó)藥品質(zhì)量向更高水平發(fā)展，也促進(jìn)我國(guó)藥品的監(jiān)管更加科學(xué)、高效。面對(duì)這項(xiàng)新的制度，監(jiān)管部門(mén)、藥品上市許可持有人、制劑生產(chǎn)企業(yè)、原輔包生產(chǎn)企業(yè)等各方需共同努力、精誠(chéng)合作，不斷迭代優(yōu)化。（陳偉 李夢(mèng)薇 上?？档潞胍磲t(yī)學(xué)臨床研究有限公司）

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明.

　　[2] 國(guó)家藥監(jiān)局綜合司. 關(guān)于新修訂《藥品管理法》原料藥認(rèn)定以及有關(guān)法律適用問(wèn)題的復(fù)函.

　　[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）.

　　[4] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求.

(責(zé)任編輯：李碩)