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　　藥用輔料和藥包材的質(zhì)量對藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。多年來，我國對藥用原輔料和藥包材實施審批制度，藥用原輔料、藥包材須取得藥品監(jiān)管部門的審批許可。由于審批制周期長、消耗資源多，很多生產(chǎn)企業(yè)不愿意進行藥用原輔包注冊申報，使其發(fā)展受到一定程度的限制。

藥用輔料和藥包材發(fā)展中存在的問題

　　目前，我國藥品生產(chǎn)常用的輔料有500余種，而此前獲得藥品監(jiān)管部門批準的藥用輔料只有百余種，絕大多數(shù)藥品生產(chǎn)用輔料為化工試劑或食用產(chǎn)品，遠不能滿足我國藥品生產(chǎn)需要。同時，由于我國藥用輔料制造工業(yè)相對落后，管理制度尚不完善，缺乏國家標準等因素，藥用輔料質(zhì)量不高，影響和制約了我國藥用輔料的生產(chǎn)、使用以及有效監(jiān)管。同樣，此前我國在藥包材領(lǐng)域也采取注冊審批許可管理制度，也存在類似問題。

　　過去，制劑企業(yè)為了縮短新藥注冊審批時間，往往選擇獲得批準文號的藥包材，而對藥包材與藥物的相容性和適用性研究尚不充分。出現(xiàn)個別藥包材尚未在制劑中使用，但已經(jīng)取得了生產(chǎn)文號，而另有些質(zhì)量好、適合制劑使用的藥包材，因不具有批準文號而無法在制劑中使用的“尷尬”現(xiàn)象。因此，藥用輔料和藥包材審批注冊許可制度給藥品監(jiān)管、研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗以及藥品質(zhì)量保障均帶來極大挑戰(zhàn)。其主要問題表現(xiàn)在：一是絕大多數(shù)藥品生產(chǎn)用輔料來源混亂不清、沒有明確的質(zhì)量控制和相應(yīng)的生產(chǎn)過程監(jiān)督，長期游離在監(jiān)管之外。二是藥用輔料、藥包材注冊多頭管理，新的藥用輔料和進口藥用輔料由藥審中心審批，已有藥用輔料由省級藥品監(jiān)管部門審批。由于機構(gòu)間注冊信息不對稱、不關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致藥用輔料的審批文號管理混亂。三是制劑企業(yè)在選擇和使用藥用輔料或藥包材時，高度依賴藥監(jiān)部門的注冊審批結(jié)果，忽視藥用輔料、藥包材與制劑適用性研究，出現(xiàn)重審批、輕監(jiān)管，生產(chǎn)過程監(jiān)管、供應(yīng)商審計和質(zhì)量控制措施不到位的現(xiàn)象，形成了對藥用輔料、藥包材生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)管的盲區(qū)。四是責(zé)任主體不清，一旦出現(xiàn)因藥用輔料導(dǎo)致的藥品制劑質(zhì)量問題時，藥監(jiān)部門、藥品制劑企業(yè)和輔料、藥包材供應(yīng)商之間責(zé)任不清。五是尚未建立全面、動態(tài)、關(guān)聯(lián)的藥用輔料及藥包材生產(chǎn)、使用信息數(shù)據(jù)庫，對藥用輔料和藥包材使用的整體情況不清，藥品監(jiān)管部門無法對制劑企業(yè)使用的輔料和藥包材實施有效監(jiān)管。

實施關(guān)聯(lián)審評審批制度的背景和意義

　　為進一步完善藥用輔料、藥包材的監(jiān)管模式，加強藥品生產(chǎn)鏈全過程監(jiān)管，提高審評效率，落實制劑企業(yè)在藥品生產(chǎn)中的主體責(zé)任，加強藥用輔料過程控制和可追溯性，建立科學(xué)、合理、系統(tǒng)的藥用輔料監(jiān)管模式，2016年8月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》，取消對藥用輔料和藥包材核發(fā)批準文號，在制劑注冊申報時對其質(zhì)量和適用性一并進行評估。2017年11月，國家藥監(jiān)部門又發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，將原料藥的管理也一并納入關(guān)聯(lián)審評管理范疇。至此，我國結(jié)束了對原料藥、藥用輔料、藥包材實施單獨注冊審批管理的歷史。2018年以來，國家藥監(jiān)部門陸續(xù)就關(guān)聯(lián)審評審批發(fā)布系列征求意見稿，如《關(guān)于公開征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見稿）〉意見的通知》《公開征求〈關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事宜的公告（征求意見稿）〉意見》等。

　　關(guān)聯(lián)審評審批制度是《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》的中心工作之一，是國家藥監(jiān)部門貫徹落實國務(wù)院“簡政放權(quán)”精神，簡化申報審批流程，提高藥品審評審批工作效率的重要舉措。從藥品監(jiān)管角度來看，實施關(guān)聯(lián)審評審批制度從根本上解決了以往藥用輔料、藥包材多頭管理、信息不全面、無法實施有效監(jiān)管的局面。從技術(shù)角度來看，解決了長期以來，將影響藥品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)分割開來，以是否具備批準文號作為選擇原料藥、藥用輔料和藥包材的主要依據(jù)，弱化各要素之間的相互影響、相互作用以及適用性可能對制劑產(chǎn)生影響的技術(shù)評估等問題。

關(guān)聯(lián)審評審批突出藥用原輔包的適用性

　　關(guān)聯(lián)審評審批包含兩個含義：一個是將影響制劑的各要素環(huán)節(jié)有機聯(lián)系起來，包括原料藥、藥用輔料、藥包材等，在保證符合各技術(shù)要求和質(zhì)量標準下進行配方篩選，并根據(jù)制劑特性選擇適宜的包裝材料，以保證最終制劑的質(zhì)量；另一個是已經(jīng)通過臨床有效性和安全性評價的原料藥、藥用輔料和藥包材，已經(jīng)批準上市使用的相關(guān)評價信息可以有效支持其他同類制劑使用的需要，以此達到技術(shù)信息相互支持、相互關(guān)聯(lián)、相互共享，減少重復(fù)提交資料和技術(shù)審評，提供實時信息，在大大提高監(jiān)管能力和效率的同時，提供更全面的社會服務(wù)功能。原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評審批制度并非新的制度。從本質(zhì)上講，我國過去在原輔包與制劑管理上執(zhí)行的是雙重審批，也就是說在生產(chǎn)制劑中使用原料藥、藥用輔料和藥包材時先要看是否具備藥監(jiān)部門批準的生產(chǎn)文號，進而才是制劑的審批和核發(fā)批準文號。這種管理模式強化了監(jiān)管機構(gòu)對構(gòu)成制劑各要素的合規(guī)性評估，過度強調(diào)了注冊合規(guī)和標準符合，相對弱化了如何保障終端產(chǎn)品質(zhì)量的綜合性關(guān)聯(lián)技術(shù)審評，于是出現(xiàn)了合格的原料藥、藥用輔料、藥包材卻生產(chǎn)出并非合格或優(yōu)質(zhì)制劑的現(xiàn)象。很大程度上存在有文號的藥包材、輔料容易被批準使用，造成制劑企業(yè)在藥用輔料和藥包材選擇上的隨意性，甚至有些企業(yè)選擇價格低廉的藥用輔料和藥包材用于制劑生產(chǎn)，給制劑質(zhì)量帶來極大風(fēng)險。關(guān)聯(lián)審評審批制度的實施，是將審評關(guān)口前移，強化了原料藥、藥用輔料、藥包材在制劑中的適用性。從本質(zhì)上而言，以保證制劑的安全性、有效性以及穩(wěn)定性為根本，突出了與制劑各相關(guān)要素綜合性技術(shù)審評的重要性和決定性，在原料藥、藥用輔料和藥包材選擇上消除了“文號論”。

關(guān)聯(lián)審評審批對藥品質(zhì)量 管理理念的轉(zhuǎn)變

　　關(guān)聯(lián)審評審批涉及基礎(chǔ)研究、監(jiān)督管理、技術(shù)審評、標準制定、產(chǎn)品檢驗等制劑各要素環(huán)節(jié)，同時也涵蓋了全生產(chǎn)鏈條以及全生命周期的質(zhì)量控制和管理。關(guān)聯(lián)審評審批制度的實施極大推進了藥品研究、生產(chǎn)、檢驗、政府監(jiān)管的理念轉(zhuǎn)變。一是以保證制劑質(zhì)量的藥品審批制度，強化終端產(chǎn)品技術(shù)審評的同時，更加注重原輔包在制劑中的重要性和對制劑質(zhì)量影響的評估。二是強化了原輔包的適用性研究，深入開展與制劑相關(guān)的各要素之間的相容性和適用性研究。三是由過去的監(jiān)管部門“要做什么”，轉(zhuǎn)變?yōu)槠髽I(yè)“做了什么”，制劑生產(chǎn)企業(yè)是第一責(zé)任主體。四是制劑企業(yè)在原輔包的選擇上更為廣泛，不再以文號說了算，而是以研究數(shù)據(jù)說了算。五是制劑企業(yè)與原輔包生產(chǎn)企業(yè)將更加密切配合，不再是“背靠背”，而是“抱團取暖”，相互依靠、相互信任、相互支撐。

　　藥用輔料和藥包材標準體系的建立

　　藥品審評審批制度改革過程中，行業(yè)更為關(guān)切的是未來無論對制劑還是藥用原輔包怎么審評？怎么生產(chǎn)？怎么控制？怎么使用？怎么檢查？怎么檢驗？

　　事實上，在實施原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評審批中，如何完善藥用輔料、藥包材標準，建立與制劑相適應(yīng)的標準體系，做好關(guān)聯(lián)審評審批技術(shù)支撐，保障制度的順利實施面臨極大挑戰(zhàn)。

　　當(dāng)前，原輔包質(zhì)量對制劑的影響日益引起廣泛關(guān)注，特別是在開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中尤為關(guān)鍵。國家藥品安全“十二五”規(guī)劃期間，為解決藥用輔料標準缺失、標準水平不高、標準不完善的問題，將大力開展藥用輔料標準的研究和藥典標準收載作為國家藥品標準提高工作的重要工作內(nèi)容。

　　2015年版《中國藥典》在藥用輔料標準制定方面取得顯著進展

　　一是藥用輔料品種收載數(shù)量顯著增加。2015年版《中國藥典》藥用輔料新增品種139個，收載總數(shù)270個，收載品種增長105%，修訂數(shù)量占總品種的70%；2015年版《中國藥典》輔料涵蓋了我國藥品常用輔料的50%以上。二是藥用輔料標準水平整體提升。2015年版《中國藥典》輔料不僅強化安全性控制，更加注重對輔料功能性控制要求。三是藥用輔料標準系列化。根據(jù)輔料功能性的不同，建立多規(guī)格標準以滿足制劑生產(chǎn)的需求。四是加強可供注射用輔料標準的制定。2015年版《中國藥典》標準收載可用于注射用輔料品種為23個，而2010年版《中國藥典》僅收載2個。丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用輔料標準的制定和收載，對提升注射劑等高風(fēng)險藥品的安全性發(fā)揮巨大作用。五是強化標準的適用性研究和驗證。鑒于藥用輔料使用的廣泛性，2015年版《中國藥典》強化通過制劑綜合評價藥用輔料的安全性、有效性以及適用性，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)進行輔料適用性研究，更合理、更安全地使用輔料。

　　2015年版《中國藥典》首次收載的《藥用包裝容器通則》和《藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則》，形成了涵蓋原料藥及其制劑、藥用輔料、標準物質(zhì)、藥包材的藥品標準體系，為實現(xiàn)全面的藥品質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。

　　藥用輔料及藥包材標準體系的要求

　　盡管2015年版《中國藥典》在藥用輔料標準方面有了很大的提升，但完善的藥用輔料標準體系仍未形成。藥用輔料的標準仍停留在終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求上，對于藥用輔料的原料控制、生產(chǎn)、檢驗，藥用輔料安全性評價、藥用輔料與制劑的相容性研究、藥用輔料的選擇等方面的技術(shù)要求仍然缺位；同時也對藥用輔料監(jiān)管缺乏技術(shù)依據(jù)，給藥用輔料的生產(chǎn)、選擇、使用、變更帶來一定的風(fēng)險。

　　近年來，國家對藥用原輔包的標準體系建設(shè)尤為重視。按照國務(wù)院工作要求以及國家藥監(jiān)部門工作部署，2020年版《中國藥典》編制大綱具體目標中，藥用輔料和藥包材標準工作整體要求是完善藥用輔料和藥包材標準體系，加強藥用輔料、藥包材通用性要求和指導(dǎo)原則的制定；建議以保障制劑終產(chǎn)品質(zhì)量為目標的藥用輔料、藥包材質(zhì)量控制技術(shù)要求和質(zhì)量控制體系，配合做好藥用輔料、藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度改革的技術(shù)支撐和保障工作；增加常用和成熟的藥用輔料和關(guān)鍵藥包材標準的收載。

　　《中國藥典》藥用輔料標準體系建設(shè)

　　重點是根據(jù)藥用輔料和藥包材質(zhì)控的特點，在保證藥用輔料和藥包材質(zhì)量可控性的基礎(chǔ)上，建立以保障制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性為目的的質(zhì)量標準體系。

　　藥用原輔包向前端延伸質(zhì)量控制要求，一是由終產(chǎn)品控制，向全生產(chǎn)過程質(zhì)量的延伸。二是原料藥、藥用輔料和藥包材在保障自身質(zhì)量的基礎(chǔ)上，需考慮對制劑的影響。三是藥品全生命周期的每一個環(huán)節(jié)變化都可能對整體質(zhì)量產(chǎn)生影響，各個環(huán)節(jié)要綜合評估。

　　藥用輔料和藥包材質(zhì)量標準體系的建設(shè)重點是加強相關(guān)通用性技術(shù)要求，包括通用、指導(dǎo)原則以及相關(guān)檢驗方法的建立。在藥用輔料標準體系建設(shè)上，一是建立藥用輔料和藥包材從原料、生產(chǎn)過程、過程控制、成品檢定、包裝、保存運輸全鏈條質(zhì)控管理要求，保障藥用輔料質(zhì)量的基礎(chǔ)，開展相容性研究。二是完善藥用輔料適用性評價要求，規(guī)范藥用輔料選擇?！吨袊幍洹肥蛰d的藥用輔料解決“可能用”的問題，企業(yè)通過開展適用性研究，要找到“可以用”的輔料。三是加強藥用輔料功能性評價。藥用輔料功能性評價是通過理化特性的評估，篩選適合處方的重要評價，2015年版《中國藥典》首次收載了《藥用輔料功能性評價指導(dǎo)原則》，其中涉及10種劑型、多個評價方法。四是針對不同風(fēng)險等級制劑的使用輔料進行分級管理，對于注射劑、吸入制劑和眼用制劑等高風(fēng)險制劑使用的輔料，應(yīng)加強對生產(chǎn)原料、生產(chǎn)過程以及包裝儲存運輸?shù)囊?。同時，對高風(fēng)險藥用輔料的安全性評價以及有關(guān)物質(zhì)應(yīng)建立嚴格的控制。五是根據(jù)藥用輔料制備原料的來源和風(fēng)險，制定動物來源以及植物來源的藥用輔料制備和指令控制指導(dǎo)原則，加強源頭控制。對動物來源的藥用輔料，應(yīng)加強對動物健康狀況、組織來源的質(zhì)量控制，以及對外源因子污染的檢測和工藝去除，并強化工藝的穩(wěn)定性和保證批間一致性。特別是保證對多組分輔料的成分穩(wěn)定性的控制要求。對植物來源輔料，明確植物物種，如制劑生產(chǎn)使用淀粉，應(yīng)明確來源是玉米、馬鈴薯、小麥還是豌豆淀粉，卵磷脂應(yīng)明確是雞蛋來源還是大豆來源。

　　《中國藥典》藥包材標準體系的建立

　　一是全面完善藥包材通則，以制劑的風(fēng)險等級為基礎(chǔ)，對藥包材實行等級管理，尤其要加強對高風(fēng)險制劑的管理。二是加強全過程的管理，從產(chǎn)地原材料到加工工藝、成品檢定以及包裝、貯藏、運輸、使用，包括使用前的處理要求都要進行管理。三是制定藥包材適用性研究，強化藥包材與制劑、藥用輔料、活性成分的適用性以及針對不同的風(fēng)險等級的制劑要求。四是根據(jù)藥包材的材料，分別制定玻璃類、橡膠類、塑料類材料的技術(shù)總則；根據(jù)包裝類型，分別制定玻璃瓶、輸液瓶、輸液袋、藥用瓶、預(yù)灌封注射器等技術(shù)通則。

　　關(guān)聯(lián)審評審批的實施是系統(tǒng)工程，涉及法規(guī)體系、審評體系、標準體系、質(zhì)量體系、認證體系、檢驗體系、評價體系、監(jiān)測體系的配套調(diào)整，必須建立以關(guān)聯(lián)審評審批理念指導(dǎo)下的藥用輔料、藥包材標準體系，以適應(yīng)新的監(jiān)管思路的需要和保障關(guān)聯(lián)審評審批制度的順利實施。在質(zhì)量控制體系上應(yīng)堅持全過程質(zhì)量控制，根據(jù)制劑的風(fēng)險等級選擇相應(yīng)級別的藥用輔料和藥包材，同時加強藥用輔料和藥包材適用性研究，建立以保障制劑質(zhì)量為目的的全面的標準體系。作為制劑企業(yè)應(yīng)該了解什么樣的輔料或包材可以用，什么樣的不可以用。國家標準解決什么樣的輔料“可供使用”，而通過適用性研究，要解決什么樣的輔料“能夠使用”的問題。在管理上應(yīng)加強對供應(yīng)商的合規(guī)性審計，確保生產(chǎn)原料的來源的質(zhì)量可靠性，保證生產(chǎn)全過程可追溯性。另外，加快建立原料藥、藥用輔料、藥包材信息平臺是實施關(guān)聯(lián)審評審批的重要平臺支持，為制劑的注冊申報、上市后原輔包的監(jiān)管、加強對制劑使用原輔包的延伸檢查、上市后原輔包的變更管理以及生產(chǎn)企業(yè)對原輔包的選擇提供強大的技術(shù)支撐。

　　【摘編自：洪小栩. 建立藥用原輔包標準體系做好關(guān)聯(lián)審評審批技術(shù)支撐 [J].中國食品藥品監(jiān)管.2018.9(176):36-43】

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