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基于國(guó)家醫(yī)?？刭M(fèi)的大前提下，集采已經(jīng)常態(tài)化且不斷加速，對(duì)于傳統(tǒng)以仿制藥為核心的中國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，不得不面對(duì)生死考驗(yàn)。如果企業(yè)不具備產(chǎn)業(yè)鏈整合能力，無(wú)法形成制造業(yè)的資源或技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在目前全面推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)后形成的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)格局下，價(jià)格戰(zhàn)成為企業(yè)應(yīng)對(duì)集采的方式，仿制藥面臨中國(guó)式“集采斷崖”，多數(shù)仿制企業(yè)必須謀求新出路。創(chuàng)新當(dāng)然是藥企生存發(fā)展的永恒之道。然而，顛覆式的創(chuàng)新投入大、周期長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，并非所有企業(yè)都有能力和資源走向顛覆式創(chuàng)新。而改良型創(chuàng)新基于既有產(chǎn)品和市場(chǎng)上的迭代，不失為一部分企業(yè)突破重圍獲得新生的不二之選。

“改”“良”是改良型新藥的靈魂

改良型創(chuàng)新也是未來(lái)一部分國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)向覆蓋式創(chuàng)新過(guò)渡的重要環(huán)節(jié)。相對(duì)而言，盡管改良型創(chuàng)新開發(fā)周期和資金投入都較仿制藥大得多，但更大的成功概率和更容易的市場(chǎng)推進(jìn)，促使企業(yè)將改良型創(chuàng)新作為未來(lái)10年制藥企業(yè)的發(fā)展關(guān)鍵。當(dāng)然，首先需要考慮項(xiàng)目的立題依據(jù)和開發(fā)策略。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，我國(guó)的改良型創(chuàng)新與美國(guó)的505b(2)管理范圍是一致的，505(b)2細(xì)化的各種分類在我國(guó)對(duì)應(yīng)一般化學(xué)藥物的二類新藥。不過(guò)，在實(shí)際申報(bào)上，需要真正理解改良型新藥的要點(diǎn)，我國(guó)定義的文字簡(jiǎn)單而高效--“改”“良”就是改良型新藥的靈魂。

除了增加適應(yīng)癥，多數(shù)的“改”是基于藥學(xué)研究，使用各種成熟或迭代的新藥學(xué)技術(shù)甚至器械技術(shù)將已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的化合物進(jìn)一步改進(jìn)，核心要素是對(duì)已經(jīng)上市的產(chǎn)品進(jìn)行深入研究，挖掘其在臨床或藥學(xué)上可以改進(jìn)的要素。比如藥物吸收不好，可以通過(guò)制劑或改成前藥增加藥物的體內(nèi)溶出；比如改善首過(guò)效應(yīng)，可以考慮繞開口服路徑，開發(fā)靜脈或吸入制劑；以及開發(fā)適合兒童或神經(jīng)領(lǐng)域的新劑型等。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，一些醫(yī)療器械載藥甚至數(shù)字化技術(shù)也不斷應(yīng)用在藥物的改良中。

其實(shí)對(duì)于改良型新藥，尤其是監(jiān)管部門在批準(zhǔn)新藥時(shí)，更加重視“良”的特性，也就是通常所說(shuō)的與原始產(chǎn)品相比，通過(guò)藥學(xué)的“改”能得到臨床療效的“良”。事實(shí)上，在既往成功的產(chǎn)品中也能看出，這種“良”的結(jié)果在一定程度上能夠?yàn)楫a(chǎn)品鞏固臨床地位或擴(kuò)展新的治療領(lǐng)域，助力產(chǎn)品煥發(fā)二次青春，延長(zhǎng)生命周期。

阿立哌唑的改良之路

從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，阿立哌唑的改良之路值得當(dāng)下希望通過(guò)改良提升產(chǎn)品的本土企業(yè)加以借鑒。

該藥是大冢制藥的發(fā)家產(chǎn)品，大冢通過(guò)各種手段延續(xù)其專利至2015年，對(duì)產(chǎn)品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷售額接近40億美元。面對(duì)專利懸崖和一系列挑戰(zhàn)者，大冢通過(guò)開發(fā)1個(gè)月以上的超長(zhǎng)效制劑使其在專利到期后仍然具有10億美元以上的銷售份額，同時(shí)還開發(fā)了me better的下一代產(chǎn)品依匹哌唑，雖然二者沒有達(dá)到阿立哌唑的銷售峰值，但也避免了專利到期的業(yè)績(jī)懸崖式下降，是相當(dāng)成功的一個(gè)改進(jìn)案例。

除了直接仿制原研產(chǎn)品，其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手愛爾蘭Alkermes公司也通過(guò)改良的方式取得成果，該公司抓住機(jī)會(huì)開發(fā)了月桂酰阿立哌唑微米晶長(zhǎng)效混懸注射劑，于2015年同步上市，2018年還繼續(xù)推出了微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒，兩者可以達(dá)到6周至2個(gè)月一次的給藥周期，同樣也在不斷取得市場(chǎng)份額。阿立哌唑的改良故事仍然在繼續(xù)，大冢制藥2017年推出了全球第一個(gè)數(shù)字化的阿立哌唑片劑，服用后藥片中的芯片會(huì)和胃酸發(fā)生反應(yīng)，發(fā)出信號(hào)傳輸?shù)绞謾C(jī)，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化跟蹤，該項(xiàng)目開創(chuàng)了智能傳感技術(shù)與藥物制劑技術(shù)相互結(jié)合的新紀(jì)元。

國(guó)內(nèi)此類成功經(jīng)驗(yàn)也較多，如氨氯地平的改良案例。從鈣拮抗劑近十幾年的銷售來(lái)看，改良型產(chǎn)品左氨氯地平在上市后異軍突起，很大程度上是借力氨氯地平此前的基礎(chǔ)，在很短時(shí)間內(nèi)超過(guò)老牌藥物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效應(yīng)后超過(guò)了氨氯地平（見圖1），但這種改良的成功，還是基于氨氯地平的本身優(yōu)勢(shì)。因此，疊加在一起來(lái)看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場(chǎng)地位（見圖2）。

圖1 幾個(gè)主力鈣拮抗劑產(chǎn)品的銷售情況

圖2 氨氯地平與左氨氯地平市場(chǎng)疊加后與主力鈣拮抗劑的銷售情況

改良型創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)

對(duì)于在一些領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的原研企業(yè)來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng)新也能形成一定的市場(chǎng)獨(dú)占期，而且自家多年熱銷產(chǎn)品，產(chǎn)品特性清晰、技術(shù)細(xì)節(jié)明了，原料也是現(xiàn)成，選擇改良延續(xù)產(chǎn)品線是必然之舉，可通過(guò)改良打破原研專利斷崖風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于挑戰(zhàn)者來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng)新也可避免在“搶仿大戰(zhàn)”中成為犧牲品，通過(guò)對(duì)于原研產(chǎn)品的改良尋找到可借之力。

與創(chuàng)新藥高開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相比，改良型新藥投入低，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低。同時(shí)基于原研藥市場(chǎng)成功經(jīng)驗(yàn)的加持，臨床接受度更高，利潤(rùn)回報(bào)較快。改良型創(chuàng)新必將成為下一輪中國(guó)制藥企業(yè)走向創(chuàng)新過(guò)渡的黃金賽道。

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(責(zé)任編輯：劉思慧)