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　　監(jiān)管科學(xué)提供評(píng)估藥物安全性和有效性所需的知識(shí)和工具，在藥物研發(fā)及生命周期管理中促進(jìn)合理和透明的監(jiān)管決策，監(jiān)管科學(xué)新工具的探索及應(yīng)用受到各個(gè)國(guó)家和地區(qū)研究者及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的廣泛關(guān)注。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2020年11月啟動(dòng)新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）試點(diǎn)計(jì)劃，并于2021年8月提出將3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)作為潛在的藥物開(kāi)發(fā)工具（DDTs）。這兩個(gè)監(jiān)管科學(xué)新工具的提出對(duì)我國(guó)完善監(jiān)管科學(xué)體系具有重要借鑒意義。

　　推進(jìn)新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法試點(diǎn)計(jì)劃　助力科學(xué)決策

　　藥物開(kāi)發(fā)工具（DDTs）是可能促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)的方法、材料或措施。DDTs的例子包括但不限于用于臨床試驗(yàn)富集的生物標(biāo)志物、評(píng)估臨床收益的臨床結(jié)局評(píng)估（COA）以及用于依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)準(zhǔn)則（Animal Rule）對(duì)醫(yī)療對(duì)策功效進(jìn)行測(cè)試的動(dòng)物模型。FDA為支持DDTs開(kāi)發(fā)工作建立了藥物開(kāi)發(fā)工具的資格認(rèn)證計(jì)劃（QPDDT）。資格認(rèn)證（Qualification）是一種結(jié)論，即在規(guī)定的使用背景下（Context of Use），可以依賴藥物開(kāi)發(fā)工具在藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審查中進(jìn)行具體解釋和應(yīng)用。一旦獲得資格認(rèn)定，在特定的使用背景（COU）下，DDTs將公開(kāi)用于任何藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃。此外，獲得資格認(rèn)定的DDTs通常還可以包含在新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）、新藥上市申請(qǐng)（NDA）或生物制品許可申請(qǐng)（BLA）提交中，無(wú)需FDA重新考慮和確認(rèn)其適用性。FDA現(xiàn)有的QPDDT包括動(dòng)物模型資格認(rèn)證計(jì)劃（AMQP）、生物標(biāo)記物資格認(rèn)證計(jì)劃以及臨床結(jié)局評(píng)估資格認(rèn)證計(jì)劃。

　　FDA最新提出的新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法（ISTAND）試點(diǎn)計(jì)劃，旨在通過(guò)鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)現(xiàn)有QPDDT范圍之外的仍可能有利于藥物開(kāi)發(fā)的DDTs，以擴(kuò)大DDTs類(lèi)型，促進(jìn)藥物的研發(fā)及監(jiān)管審評(píng)。可以通過(guò)ISTAND提交的示例包括：有助于實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程或分散式試驗(yàn)的工具；促進(jìn)對(duì)藥物理解的工具，例如使用組織芯片（即微生理系統(tǒng)）評(píng)估安全性或有效性問(wèn)題以及開(kāi)發(fā)新型非臨床藥理/毒理學(xué)檢測(cè)方法；利用數(shù)字健康技術(shù)工具，例如使用基于人工智能（AI）算法評(píng)估患者、開(kāi)發(fā)新的終點(diǎn)或?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)提供信息，通過(guò)新型數(shù)字健康技術(shù)（例如可穿戴設(shè)備）進(jìn)行患者評(píng)估；黏附傳感器評(píng)估所需的開(kāi)發(fā)程序等。

　　符合ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃的DDTs將通過(guò)兩種途徑開(kāi)發(fā)，部分DDTs將通過(guò)提交意向書(shū)（LOI）、資格認(rèn)證計(jì)劃（QP）以及完整的資格認(rèn)證包（FQP）三步程序進(jìn)行ISTAND資格認(rèn)證。對(duì)于其他不適合進(jìn)行資格認(rèn)證的DDTs，ISTAND將與申請(qǐng)者一起，通過(guò)與FDA工作人員舉行系列會(huì)議、召開(kāi)公眾會(huì)議、提出實(shí)施新藥物開(kāi)發(fā)工具考慮的“白皮書(shū)”、制定說(shuō)明FDA對(duì)該新工具應(yīng)如何用于藥物開(kāi)發(fā)立場(chǎng)的指南等方式支持DDTs的開(kāi)發(fā)。2021年1月1日至2021年12月31日，F(xiàn)DA共收到14份ISTAND申請(qǐng)，包括旨在實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程或分散式試驗(yàn)的工具，通過(guò)體外系統(tǒng)促進(jìn)FDA對(duì)藥物安全性和代謝的理解以及數(shù)字健康技術(shù)等。截至2022年5月，F(xiàn)DA尚未公布符合ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃的申請(qǐng)。

　　歐洲藥品管理局（EMA）、日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）等對(duì)不同藥物研發(fā)工具尚未有明確的資格認(rèn)證分類(lèi)計(jì)劃，但EMA為支持在藥物研發(fā)背景下對(duì)特定預(yù)期用途的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)方法（包括生物標(biāo)志物、臨床結(jié)局評(píng)估、動(dòng)物模型、統(tǒng)計(jì)方法、通過(guò)可穿戴設(shè)備進(jìn)行患者評(píng)估等）進(jìn)行資格認(rèn)證提供科學(xué)建議。該建議由EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）根據(jù)科學(xué)咨詢工作組（SAWP）的建議提出，資格認(rèn)證程序會(huì)形成CHMP對(duì)藥物研發(fā)工具或創(chuàng)新研究方法的資格認(rèn)證意見(jiàn)或資格認(rèn)證科學(xué)建議。申請(qǐng)人通過(guò)IRIS平臺(tái)提出資格認(rèn)證申請(qǐng)，CHMP基于特定使用方法的可接受性提出資格認(rèn)證意見(jiàn)，該意見(jiàn)是在評(píng)估申請(qǐng)人所提交數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上制定的。在最終通過(guò)資格認(rèn)證意見(jiàn)之前，CHMP會(huì)公開(kāi)其評(píng)估以供科學(xué)界公眾咨詢。CHMP科學(xué)建議基于對(duì)科學(xué)原理和提交的初步數(shù)據(jù)的評(píng)估，當(dāng)正在評(píng)估的新方法無(wú)法獲得資格認(rèn)證但初步數(shù)據(jù)顯示可能有利于藥物開(kāi)發(fā)時(shí)，EMA會(huì)提供支持信作為一種選擇。支持信包括對(duì)新方法、使用背景（COU）、現(xiàn)有數(shù)據(jù)以及現(xiàn)在和未來(lái)研究的概括，EMA希望通過(guò)支持信，鼓勵(lì)數(shù)據(jù)共享、促進(jìn)旨在最終對(duì)所評(píng)價(jià)的新方法進(jìn)行資格認(rèn)證的研究。

　　企業(yè)通常需要數(shù)年甚至數(shù)十年才能將一個(gè)新型治療方法推向市場(chǎng)，因此，融合最新科學(xué)和技術(shù)進(jìn)步的藥物開(kāi)發(fā)工具在臨床上具有重要意義。ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃提供了一條途徑，給予除動(dòng)物模型、生物標(biāo)記物以及臨床結(jié)局評(píng)估之外代表最新科技的其他藥物開(kāi)發(fā)工具，用于醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管審評(píng)的機(jī)會(huì)，進(jìn)一步支持并加速疾病治療進(jìn)展，能夠更快為患者提供治療。

　　創(chuàng)新新型藥物開(kāi)發(fā)工具3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)　促進(jìn)新藥研發(fā)

　　非臨床試驗(yàn)是評(píng)估新藥對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)和有效性的基礎(chǔ)，現(xiàn)有動(dòng)物研究具有遺傳物種特異性差異，存在顯著缺陷，二維（2D）體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)無(wú)法準(zhǔn)確地描述和模擬體內(nèi)的豐富環(huán)境和復(fù)雜過(guò)程，削弱了體外模型與人類(lèi)生理的相關(guān)性，難以滿足現(xiàn)在及未來(lái)需求。三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)提供了生理相關(guān)的體外細(xì)胞微環(huán)境，為從藥物開(kāi)發(fā)的早期階段開(kāi)始評(píng)估影響藥物安全性和有效性的藥物處置和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）提供了廣闊前景，3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)成為各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的研究熱點(diǎn)。

　　FDA于2021年8月提出將3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)作為潛在的藥物開(kāi)發(fā)工具，深入履行將新科學(xué)轉(zhuǎn)化為藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的使命。3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)包括肝臟和心臟特異性3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)、3D微生理系統(tǒng)（MPSs）、3D工程心肌補(bǔ)片（EHTs）、微工程3D平臺(tái)、3D細(xì)胞微平臺(tái)等眾多創(chuàng)新平臺(tái)。其中，肝臟和心臟特異性3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)一直是FDA關(guān)注的重點(diǎn)，因其與肝臟和心臟藥物的不良反應(yīng)是藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃中導(dǎo)致?lián)p耗的主要原因有關(guān)。此外，F(xiàn)DA還持續(xù)研究使用由人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化而來(lái)的細(xì)胞可能性，這些細(xì)胞可能成為具有特定遺傳背景的可再生細(xì)胞來(lái)源。通過(guò)將灌注干細(xì)胞暴露于不同水平的刺激（例如生長(zhǎng)因子、小分子、培養(yǎng)基補(bǔ)充劑），可以創(chuàng)建功能成熟的心臟和肝細(xì)胞并將其組合成定義明確的異源共培養(yǎng)物，進(jìn)行高通量檢測(cè)，支持藥物研發(fā)。由于前藥在肝臟中的代謝可能導(dǎo)致心臟毒性，F(xiàn)DA還在研究互連肝心微平臺(tái)的應(yīng)用，并且計(jì)劃研究腸肝互連平臺(tái)以及肺腎互連平臺(tái)。

　　目前，F(xiàn)DA已有多個(gè)3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)研究實(shí)例。例如，F(xiàn)DA對(duì)肝臟3D微生理系統(tǒng)的再現(xiàn)性進(jìn)行了表征，旨在研究潛在的性能標(biāo)準(zhǔn)。該表征旨在解決此類(lèi)系統(tǒng)在藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和藥理學(xué)應(yīng)用中的適用性。研究結(jié)果表明，當(dāng)遵循基于與細(xì)胞活力和代謝相關(guān)的非破壞性和微創(chuàng)測(cè)定的質(zhì)量控制準(zhǔn)則時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)功能穩(wěn)健性。再如，F(xiàn)DA使用曲伐沙星作為肝毒性藥物和左氧氟沙星作為非肝毒性藥物，并遵循質(zhì)量控制準(zhǔn)則，在不同的實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)之間以及使用不同合格批次的肝細(xì)胞時(shí)，實(shí)現(xiàn)再現(xiàn)性。FDA計(jì)劃將研究工作擴(kuò)大到其他器官建模的平臺(tái)，以建立質(zhì)量控制準(zhǔn)則和通用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)探索3D細(xì)胞微平臺(tái)在藥物間相互作用、藥物安全信號(hào)去風(fēng)險(xiǎn)化、仿制藥開(kāi)發(fā)和罕見(jiàn)疾病建模中的應(yīng)用，以減少或取代臨床試驗(yàn)的需求，并促進(jìn)與FDA監(jiān)管產(chǎn)品相關(guān)監(jiān)管任務(wù)。FDA將與利益相關(guān)者合作，將3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的再現(xiàn)性和穩(wěn)健的監(jiān)管使用標(biāo)準(zhǔn)化。

　　EMA、PMDA等對(duì)3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)的研究也取得了一定進(jìn)展，但尚未明確將其作為藥物開(kāi)發(fā)工具。2017年10月，EMA召開(kāi)第一屆EMA支持醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的非動(dòng)物方法：使用微生理系統(tǒng)（MPSs）的挑戰(zhàn)和機(jī)遇研討會(huì)。會(huì)議討論了有關(guān)芯片上的器官及藥物開(kāi)發(fā)中的微生理系統(tǒng)、使用人iPSC衍生心肌細(xì)胞的MEA檢測(cè)、挑戰(zhàn)和機(jī)遇、使用人類(lèi)干細(xì)胞衍生的細(xì)胞填充芯片上的器官等主題。該研討會(huì)繪制了藥物非臨床開(kāi)發(fā)領(lǐng)域當(dāng)下的科學(xué)狀況，對(duì)MPSs的益處和局限性達(dá)成共識(shí)，確定非臨床安全性測(cè)試中的差距，并鼓勵(lì)在監(jiān)管檢測(cè)中使用MPSs。此外，研討會(huì)還鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)人員與監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)話，促進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受創(chuàng)新的非動(dòng)物方法。今年2月，日本熊本大學(xué)的一個(gè)研究小組在實(shí)驗(yàn)室中使用培養(yǎng)的小鼠胚胎干細(xì)胞（ES cells）創(chuàng)建了復(fù)雜的3D腎組織，這些類(lèi)器官將引領(lǐng)更好的腎臟研究，為人類(lèi)器官移植提供人造腎臟。

　　3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)在體外重建生理環(huán)境，增強(qiáng)培養(yǎng)的器官特異性細(xì)胞功能的臨床相關(guān)性，填補(bǔ)了非臨床安全性測(cè)試的空白，減少?gòu)捏w外到體內(nèi)安全性轉(zhuǎn)換有關(guān)的不確定性。3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)被證明具有復(fù)制人體生理學(xué)的潛力，可以按照質(zhì)量控制準(zhǔn)則和功能執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生可再現(xiàn)的結(jié)果。FDA將其作為藥物開(kāi)發(fā)工具，不僅會(huì)推動(dòng)3D細(xì)胞平臺(tái)的深入研究，也代表3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)有機(jī)會(huì)通過(guò)ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃獲得資格認(rèn)證或得到其他TSTAND支持，將進(jìn)一步助力新藥研發(fā)，加速新藥上市。

　　構(gòu)建藥物開(kāi)發(fā)工具資格認(rèn)證體系　加速研發(fā)成果轉(zhuǎn)化

　　目前，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)已頒布多個(gè)有關(guān)藥物開(kāi)發(fā)工具的臨床研究文件。例如國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心于2021年12月發(fā)布《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》，系統(tǒng)闡述生物標(biāo)志物的定義、分類(lèi)、開(kāi)發(fā)及其在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應(yīng)用；于2022年1月發(fā)布《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》，闡明患者報(bào)告結(jié)局的定義，以及患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量量表的研發(fā)、翻譯、改進(jìn)、選擇及評(píng)價(jià)等。雖然我國(guó)已有較多DDTs研發(fā)與應(yīng)用的相關(guān)研究及政策，但對(duì)于具體的COA、生物標(biāo)志物、動(dòng)物模型、3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)等DDTs，我國(guó)尚未有相關(guān)評(píng)價(jià)體系，對(duì)DDTs的資格認(rèn)證程序及計(jì)劃也尚未建立，從而限制了藥物開(kāi)發(fā)工具在我國(guó)藥物研發(fā)中的進(jìn)一步應(yīng)用。

　　我國(guó)應(yīng)深入研究ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃以及藥物研發(fā)工具3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)兩個(gè)新型監(jiān)管科學(xué)工具，盡快建立適合我國(guó)的藥物開(kāi)發(fā)工具資格認(rèn)證計(jì)劃及程序，這對(duì)我國(guó)加速藥物研發(fā)及疾病進(jìn)展，以及完善監(jiān)管科學(xué)體系具有重要意義。首先，對(duì)于國(guó)際現(xiàn)有先進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)工具在我國(guó)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，通過(guò)資格認(rèn)證計(jì)劃及程序，可以給與其在我國(guó)適用性的證明，在特定的使用背景（COU）下，無(wú)需監(jiān)管機(jī)構(gòu)再次評(píng)估，即可將國(guó)際先進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)工具應(yīng)用到我國(guó)不同的藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃當(dāng)中。其次，在當(dāng)前新冠疫情背景下，遠(yuǎn)程或分散式臨床試驗(yàn)成為開(kāi)展臨床試驗(yàn)的最優(yōu)選擇，利用新型數(shù)字健康技術(shù)進(jìn)行患者評(píng)估可以克服距離限制，而有助于實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程或分散式試驗(yàn)或新型數(shù)字健康技術(shù)的藥物開(kāi)發(fā)工具的研發(fā)及應(yīng)用具有重要意義，相應(yīng)資格認(rèn)證計(jì)劃及程序的建立也將幫助我們更好的應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情的挑戰(zhàn)。最后，在我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）以及全球化大背景下，藥物開(kāi)發(fā)工具資格認(rèn)證體系的建立將給與未來(lái)更多的新型藥物開(kāi)發(fā)工具更快得到認(rèn)證的機(jī)會(huì)，加速我國(guó)同國(guó)際接軌。

　　未來(lái)，隨著我國(guó)藥物開(kāi)發(fā)工具資格認(rèn)證體系的建立，以及作為藥物開(kāi)發(fā)工具3D細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)研究的不斷深入，對(duì)人類(lèi)疾病機(jī)理的認(rèn)識(shí)將得到進(jìn)一步發(fā)掘，幫助開(kāi)發(fā)出更有效的治療手段，加速疾病治療進(jìn)展。藥物開(kāi)發(fā)工具將有效豐富和拓展新藥研發(fā)與生物創(chuàng)新技術(shù)領(lǐng)域，并且通過(guò)資格認(rèn)證的藥物開(kāi)發(fā)工具將進(jìn)一步優(yōu)化新藥研發(fā)和監(jiān)管審評(píng)效率，保障新藥質(zhì)量、安全性和有效性，更好保護(hù)公共健康，提高人類(lèi)健康水平。

　?。ㄗ髡邌挝唬荷蜿?yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院）

(責(zé)任編輯：譙英固)