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自身免疫性疾病是機(jī)體正常的自身免疫平衡狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)對(duì)自身細(xì)胞或組織抗原發(fā)生異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織損害或功能障礙的免疫功能紊亂性疾病。據(jù)藥時(shí)代統(tǒng)計(jì)，目前全球有7.6%~9.4%的人群患有自身免疫性疾病。

企業(yè)積極布局自免藥物市場(chǎng)

全球范圍內(nèi)，自身免疫性疾病已經(jīng)成為僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域。2023年，全球銷售額前十的藥品中，3款為自身免疫性疾病藥物。跨國(guó)藥企產(chǎn)品占據(jù)全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)的主要份額，原本的巨頭沒(méi)有離場(chǎng)，新的藥企紛紛下場(chǎng)，全球自身免疫性疾病藥物賽道日益擁擠。沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到1760億美元，2022—2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.6%。

近年來(lái)，我國(guó)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大，其中生物藥和小分子藥物銷售額均呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。據(jù)醫(yī)藥魔方及智研咨詢統(tǒng)計(jì)，2021年我國(guó)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)200億元，2022年達(dá)到243億元，2015—2021年的復(fù)合年均增長(zhǎng)率達(dá)16%，增長(zhǎng)速度位居所有治療領(lǐng)域之首。沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2030年，我國(guó)自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到250億美元，較2020年實(shí)現(xiàn)10倍增長(zhǎng)，成為全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)的重要增量來(lái)源。

恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等藥企紛紛布局自身免疫性疾病藥物領(lǐng)域，重點(diǎn)關(guān)注JAK抑制劑和IL-17、IL-23和IL-6等白介素相關(guān)靶點(diǎn)。

恒瑞醫(yī)藥在自身免疫性疾病藥物領(lǐng)域布局了眾多管線，涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα、TSLP等靶點(diǎn)，用于治療銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、IgA腎病、特應(yīng)性皮炎（AD）和哮喘等。其中，靶向IL-17A藥物夫那奇珠單抗的上市申請(qǐng)已獲受理。

榮昌生物的泰它西普于2021年3月獲批上市。該藥為榮昌生物自主研發(fā)的全球首款、同類首創(chuàng)的注射用重組B淋巴細(xì)胞刺激因子/增殖誘導(dǎo)配體雙靶點(diǎn)新型融合蛋白產(chǎn)品，在自身免疫性疾病領(lǐng)域共有8個(gè)適應(yīng)證處于商業(yè)化或后期臨床試驗(yàn)階段。

此外，三生國(guó)健的TNF-a抑制劑益賽普已上市多年；君實(shí)生物旗下?lián)碛邪⑦_(dá)木單抗生物類似藥君邁康；石藥集團(tuán)正在就CM310在中重度哮喘治療中開(kāi)展關(guān)鍵Ⅱ/Ⅲ期臨床研究；荃信生物的烏司奴單抗生物類似藥QX001S的上市申請(qǐng)已獲受理；智翔金泰針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的賽立奇單抗是國(guó)產(chǎn)首個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的IL-17類藥物。

跨國(guó)藥企研發(fā)呈現(xiàn)兩大特點(diǎn)

各大跨國(guó)藥企加速搶灘自身免疫性疾病藥物領(lǐng)域，通過(guò)自研+合作/引進(jìn)/收購(gòu)的方式進(jìn)行布局，研發(fā)呈現(xiàn)兩大特點(diǎn)。

一是廣泛的適應(yīng)證覆蓋。艾伯維的Skyrizi（瑞莎珠單抗)獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)證，可用于治療4種免疫炎癥性疾?。肆_恩病、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎）。默沙東正在研究相關(guān)生物標(biāo)志物及有關(guān)靶點(diǎn)，包括TL1A、IL-2和CD30L。百時(shí)美施貴寶（BMS）在多方面布局，如靶向CD19的CAR-T正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，旨在重置紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫性疾病的免疫系統(tǒng)；Zeposia作為S1P受體調(diào)節(jié)劑，用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥及中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎。禮來(lái)在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)Mirikizumab用于治療中度至重度活動(dòng)性克羅恩病，在美國(guó)申請(qǐng)Lebri kizumab用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎。

二是重點(diǎn)布局炎癥性腸?。↖BD）。艾伯維積極布局自身免疫性疾病新治療靶點(diǎn)和方向，與Parvus Therapeutics達(dá)成合作，通過(guò)Navacim調(diào)控T細(xì)胞（Treg）免疫耐受平臺(tái)技術(shù)，開(kāi)發(fā)治療IBD的新療法；以2.125億美元的交易價(jià)收購(gòu)Landos Biopharma，獲得IBD研發(fā)管線NX-13；與明濟(jì)生物合作開(kāi)發(fā)一種用于治療IBD的TL1A抗體FG-M701，目前正處于臨床前開(kāi)發(fā)階段；以2.5億美元收購(gòu)Celsius Therapeutics全部股權(quán)，獲得TREM1單抗CEL383，已完成治療IBD的Ⅰ期臨床研究。

此外，輝瑞于2021年宣布，以67億美元收購(gòu)Arena Pharmaceuticals，Arena的Ⅱ/Ⅲ期領(lǐng)先候選藥物Etrasimod作為一種口服選擇性鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，目前以中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎及特應(yīng)性皮炎研究為主；默沙東于2023年以108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences，獲得其通過(guò)靶向TL1A治療IBD的單抗PRA-023。

重建免疫耐受是下個(gè)熱點(diǎn)

重建免疫耐受將是下一個(gè)研究熱點(diǎn)方向。

目前，全球自身免疫性疾病藥物市場(chǎng)主要分為風(fēng)濕、皮膚、胃腸3個(gè)方向，各類自身免疫性疾病治療仍存在大量未被滿足的臨床需求。已上市相關(guān)藥品均通過(guò)非特異性療法誘導(dǎo)廣泛免疫抑制來(lái)治療和減緩疾病進(jìn)展，不能治愈疾病?，F(xiàn)階段，企業(yè)在自身免疫性疾病藥物領(lǐng)域擴(kuò)大BD交易，謀求在不損害正常免疫的情況下，選擇性減弱自身免疫炎癥，重建免疫耐受，達(dá)到治愈目的。

BMS的科學(xué)家提出了“三步走”的序貫治療策略。第一步，通過(guò)靶向免疫抑制控制炎癥；第二步，通過(guò)消除致病性免疫記憶細(xì)胞重置免疫系統(tǒng)；第三步，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑和組織修復(fù)促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)。序貫治療策略讓重建免疫穩(wěn)態(tài)成為可能，有望延長(zhǎng)緩解期，甚至治愈自身免疫性疾病。

Parvus Therapeutics的新型Navacim平臺(tái)技術(shù)具有治療甚至治愈自身免疫性疾病的潛力。該平臺(tái)通過(guò)裝載著多肽與主要組織相容性復(fù)合物的納米粒，進(jìn)行抗原特異性治療，以實(shí)現(xiàn)對(duì)自身免疫性疾病的特異性免疫調(diào)節(jié)。2017年，該企業(yè)與諾華達(dá)成關(guān)于1型糖尿病免疫耐受療法生物藥PVT101的共同開(kāi)發(fā)協(xié)議；2018年，基因泰克出資8億美元，共同開(kāi)發(fā)Navacims平臺(tái)；2024年，艾伯維出資利用Navacims平臺(tái)開(kāi)發(fā)IBD藥物。

Repertoire打造的T細(xì)胞受體（TCR）表位發(fā)現(xiàn)平臺(tái)DECODE以及脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)，可調(diào)節(jié)抗原特異性T細(xì)胞，誘導(dǎo)旁觀者抑制并最終重建免疫穩(wěn)態(tài)，在沒(méi)有普遍免疫抑制的情況下實(shí)現(xiàn)持久的疾病緩解。目前，Repertoire已與BMS達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)用于治療1型糖尿病、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病的耐受疫苗，力爭(zhēng)為自身免疫性疾病患者提供更有效、有選擇性和持久的治療方法。

Imcyse通過(guò)Imotope技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的特異性修飾肽，能夠特異性地靶向參與破壞病變器官的免疫細(xì)胞，有望在不引起全身免疫抑制的情況下治愈自身免疫性疾病。2018年起，Imcyse與輝瑞合作開(kāi)發(fā)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Imotope多肽；2021年，輝瑞追加投資2130萬(wàn)歐元，開(kāi)展深度戰(zhàn)略合作。

Anokion通過(guò)糖基化自身抗原技術(shù)平臺(tái)，致力于恢復(fù)正常免疫耐受。2016年，Anokion與原Celgene（現(xiàn)為BMS）就治療乳糜瀉的KAN-101達(dá)成全球獨(dú)家合作協(xié)議；2022年，Anokion獲得輝瑞提供的3500萬(wàn)美元股權(quán)投資。

COUR Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的包裹自身抗原的納米粒技術(shù)平臺(tái)，可誘導(dǎo)抗原特異性耐受。2019年，武田出資4.2億美元收購(gòu)乳糜瀉治療藥物CNP101/TAK101。2024年1月，COUR完成A輪融資，獲得由Lumira Ventures和Alpha Wave Ventures共同領(lǐng)投，羅氏、輝瑞、BMS等參與投資的約1.05億美元資金，用于支持重癥肌無(wú)力和1型糖尿病藥物進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

TOPAS Therapeutics致力于利用肝臟的天然免疫耐受誘導(dǎo)能力，通過(guò)偶聯(lián)自身抗原肽的納米粒或膠束，誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受。2020年，該企業(yè)完成由Vesalius BioCapitalⅢ和Bio Med Partner s領(lǐng)投的2200萬(wàn)歐元B輪融資；2021年，完成1800萬(wàn)歐元B輪追加融資。

今年1月，《自然》發(fā)表了一篇題為《自身免疫性疾病可以治愈嗎？——最近科學(xué)家們看到了希望》的文章。文章對(duì)各種重建免疫耐受的療法進(jìn)行了分析和展望，指出科學(xué)家們正在進(jìn)行治愈自身免疫性疾病的競(jìng)賽，未來(lái)幾年，自身免疫性疾病將迎來(lái)理論研究的重大突破和顛覆市場(chǎng)格局的重大變化。

（作者單位：河北菲尼斯生物技術(shù)有限公司、河北省自身免疫病藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

(責(zé)任編輯：周雨同)