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　　工藝驗證是為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動，也即GMP第一百四十條規(guī)定，工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。本文中的工藝驗證是指商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝驗證，不包含研發(fā)階段的工藝驗證。

工藝驗證的目的

　　能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品，能夠有效控制關(guān)鍵操作，能夠證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和批與批之間是均質(zhì)的。產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性是設(shè)計出來的，中間控制和成品檢查不足以保證產(chǎn)品質(zhì)量，對每一生產(chǎn)工藝進行控制，以確保成品符合設(shè)計特性與質(zhì)量特性，符合質(zhì)量標準在內(nèi)的所有參數(shù)，工藝驗證對保證產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，質(zhì)量保證的基本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期的使用目的。

工藝驗證的要求

　　一是文件化，企業(yè)應(yīng)當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。二是標準化，必須根據(jù)注冊文件制定生產(chǎn)工藝，設(shè)置參數(shù)和標準，并進行驗證，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。三是重現(xiàn)性，持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，三個連續(xù)批號的產(chǎn)品驗證證明其重現(xiàn)性，生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵因素和參數(shù)能得到有效控制，使成品最大限度地符合設(shè)定的質(zhì)量標準。

對工藝驗證的體會

　　組建良好的工藝驗證團隊。GMP第二十四條規(guī)定，確保完成生產(chǎn)工藝驗證是生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人共同的職責。驗證是一項跨部門的工作，與多個部門有關(guān)，需要相關(guān)部門的密切合作。驗證工作一定要有團隊意識，這是做好驗證工作的必要條件，因此團隊組成應(yīng)至少有生產(chǎn)部、OA、QC、設(shè)備部、物料部等。

　　制定詳細的驗證總計劃及驗證方案。驗證總計劃應(yīng)當至少包含如下信息：驗證的基本原則，驗證活動的組織機構(gòu)及職責，待驗證項目的概述，驗證方案、報告的基本要求，總體計劃和日程安排，驗證中偏差處理和變更控制的管理，保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證，所引用的文件、文獻。驗證方案應(yīng)當至少包括如下內(nèi)容：工藝的簡短描述（包括批量等），關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度，關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍，應(yīng)當進行驗證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述，所要使用的主要設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài)，成品放行的質(zhì)量標準，相應(yīng)的檢驗方法清單，中間控制參數(shù)及其范圍，擬進行的額外試驗，以及測試項目的可接受標準和已驗證的用于測試的分析方法，取樣方法及計劃，記錄和評估結(jié)果的方法（包括偏差處理），職能部門和職責，建議的時間進度表。驗證方案應(yīng)當經(jīng)過審核和批準。

　　工藝驗證批次及批量問題。一般工藝可進行三批驗證，工藝比較復(fù)雜的建議大于三批。如一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同凍干機，工藝驗證批次應(yīng)為3+1，即三批在凍干機A,一批在凍干機B。工藝驗證批量應(yīng)當可能對工藝充分展示，不一定是最大批量，每種藥品的生產(chǎn)批量均有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的制定應(yīng)當以注冊批準的工藝為依據(jù)，也就是生產(chǎn)規(guī)模批，即工藝驗證批的批量應(yīng)當與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。

　　工藝驗證和清潔驗證等先后問題。建議清潔驗證在先，工藝驗證在后，考慮成本問題也可同時進行，但需合理考慮批次安排，但不能工藝驗證在前，清潔驗證在后。在工藝驗證前還應(yīng)至少完成廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證或確認，日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當參與工藝驗證批次生產(chǎn)，并經(jīng)過適當培訓(xùn)，用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當由批準的供應(yīng)商提供，否則需評估可能存在的風險。

　　工藝驗證工藝參數(shù)及穩(wěn)定性試驗問題。只需在參數(shù)范圍內(nèi)進行驗證，不需要對工藝參數(shù)邊界及分段進行驗證，如配液罐攪拌時間為30分鐘，只需在攪拌時間為30分鐘后，在配液罐頂部、中部、底部采樣，不需在第5、10、20、30分鐘時采樣。一般工藝驗證都需進行穩(wěn)定性試驗，主要有加速及長期穩(wěn)定性試驗，如僅僅是定期再驗證，無明顯變化，可不進行加速試驗，只進行長期穩(wěn)定性試驗。工藝驗證批記錄和日常生產(chǎn)批記錄可能不一樣，包含更多的取樣操作和監(jiān)控操作，工藝驗證批記錄及穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)需單獨長期保存。

　　無菌藥品工藝驗證問題。無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當連續(xù)進行3次合格試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當足以保證評價的有效性。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)當遵循無菌藥品附錄要求。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應(yīng)當經(jīng)過驗證，定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。

　　工藝驗證產(chǎn)品銷售問題。如屬重大變更的工藝驗證產(chǎn)品不能銷售，如屬定期再驗證、無明顯變更的，可以銷售。對于患者急需、市場需求量小、無法連續(xù)完成三批驗證批次生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以在每生產(chǎn)完一個驗證批次后，對驗證批次結(jié)果進行總結(jié)，放行產(chǎn)品，每個驗證批次做穩(wěn)定性研究，加強對已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控。

　　工藝驗證報告及驗證結(jié)論。工藝驗證報告應(yīng)包含實際處方、物料、設(shè)備、工藝、取樣符合驗證方案，工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析，工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析，中控結(jié)果和驗證數(shù)據(jù)總結(jié)分析，批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學(xué)分析，偏差對驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估，工藝能力評估，工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控，中間品和成品是否符合可接受標準，最后對整個驗證進行總結(jié)和評價形成驗證結(jié)論。驗證結(jié)束后，注意做好日常關(guān)鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量指標的統(tǒng)計分析；出現(xiàn)變更情況需評估是否進行再驗證。（張瑜華）

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(責任編輯：李碩)