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CAR-T細(xì)胞治療的臨床研究進(jìn)展

世界上第一個CAR-T臨床試驗于2003年在美國啟動，用于治療上皮性卵巢癌。我國第一個CAR-T試驗于2012年發(fā)布，旨在研究CD20靶向CAR-T細(xì)胞治療化療耐藥或難治的淋巴瘤患者的可行性。 

截至2020年6月30日，我國已注冊357個CAR-T臨床試驗，美國注冊256個，其他國家/地區(qū)注冊58個CAR-T臨床試驗。 

在我國的357項臨床試驗中，有306項屬于I期臨床研究，19項屬于II期臨床，1項進(jìn)入了III期臨床研究（于2020年注冊）；美國開展的256個臨床試驗中，I期、II期和III期臨床試驗的數(shù)量分別為209、25和4項；在其他國家/地區(qū)的58項臨床試驗中，I期、II期和III期臨床試驗數(shù)量分別為42、7和1。

表1 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品

2021年1月12日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液的上市申請（受理號：CXSS2000006）進(jìn)入行政審批階段，國內(nèi)首款CAR-T療法產(chǎn)品何時上市廣受關(guān)注。

圖1：每年注冊CAR-T臨床試驗數(shù)量的變化和當(dāng)前試驗的階段，以及國內(nèi)目前CAR-T細(xì)胞治療在血液瘤、實體瘤中注冊的臨床試驗項目數(shù)量

CAR-T細(xì)胞治療的分子機制

CAR-T細(xì)胞是由外周血分離的T細(xì)胞和通過基因工程設(shè)計的外源性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）組成。

CAR的主要結(jié)構(gòu)由腫瘤抗原受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域組成。腫瘤抗原受體識別特定的腫瘤相關(guān)抗原，包括蛋白質(zhì)，糖蛋白和其他元素，而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域主要是增強T細(xì)胞的增殖和分化。 

第一代CAR僅有一個T細(xì)胞受體（TCR）CD3ζ分子胞內(nèi)信號域，然而，由于一代CAR-T細(xì)胞擴增慢和持久性差，在臨床試驗中療效甚微；第二代CAR包含一個共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞增殖和衰老方面表現(xiàn)出顯著的改善；第三代在第二代的基礎(chǔ)上強化了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域中的另一種共刺激分子，第三代CAR同時包含兩個不同的共刺激信號，例如CD28和CD137；第四代CAR中添加了一些化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子，其可以在腫瘤組織中分泌重要的化學(xué)物質(zhì)或細(xì)胞因子，通過克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制來提高對腫瘤細(xì)胞的毒性作用。

圖2：四代嵌合抗原受體(CAR)的結(jié)構(gòu)

CAR-T細(xì)胞在治療血液腫瘤上的應(yīng)用

表2 CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤

在急性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

CAR-T療法對急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）效果較好，尤其適用于致命的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的治療。CD19是B細(xì)胞的重要分子標(biāo)志物，由于其在腫瘤細(xì)胞表面的較高表達(dá)，幾乎是治療B-ALL的理想靶標(biāo)。諾華研發(fā)的Kymriah是一種CD19特異性CAR-T細(xì)胞藥物，已獲得美國FDA批準(zhǔn)。 

由于癌細(xì)胞的“抗原逃逸”，一些患者逐漸變得對CD19特異性CAR-T細(xì)胞不敏感。幸運的是，研究人員發(fā)現(xiàn)CD20、CD22、CD123等都可能稱為潛在的靶標(biāo)。

在慢性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）可能產(chǎn)生早期免疫缺陷，并導(dǎo)致比ALL更復(fù)雜的臨床癥狀。常規(guī)治療是同種異體干細(xì)胞移植聯(lián)合化學(xué)療法或放射療法。近年來，研究人員開始探索CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)性和高風(fēng)險CLL中的應(yīng)用，其中CD19 CAR-T細(xì)胞是最常用的靶點，一些臨床試驗顯示出了良好的療效。

在淋巴瘤中的應(yīng)用

包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL），霍奇金淋巴瘤（HL）在內(nèi)的淋巴瘤最傳統(tǒng)的治療方法是化療方案和單克隆抗體。上述藥物在一定程度上顯示出臨床成功，但仍有一些患者在這些療法后出現(xiàn)了疾病惡化。必須有一種新穎有效的淋巴瘤療法，CAR-T細(xì)胞可用于治療頑固性B細(xì)胞淋巴瘤或預(yù)后較差的患者。 

研究調(diào)查了CD19 CAR-T細(xì)胞對淋巴瘤患者的療效指標(biāo)，并顯示出令人鼓舞的結(jié)果，即75％的患者達(dá)到部分緩解（PR）。除CD19外，CD20或CD30在CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤方面也必不可少。

在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種難治性血液系統(tǒng)腫瘤，其特征是漿細(xì)胞融合在骨髓中，可導(dǎo)致貧血，免疫抑制，高鈣血癥，骨病變和腎功能衰竭。 

雖然抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法在治療其他血液性惡性腫瘤方面表現(xiàn)出色，但由于骨髓瘤細(xì)胞表面CD19表達(dá)較低，因此不能表現(xiàn)出良好的清除骨髓瘤細(xì)胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B細(xì)胞或漿細(xì)胞中表達(dá)，是多發(fā)性骨髓瘤的一個很有前途的靶點。另一個參與的分子CD138，是在惡性漿細(xì)胞上表達(dá)。臨床試驗表明，CD138 CAR-T細(xì)胞經(jīng)輸注后進(jìn)入骨髓，具有潛在的抗腫瘤免疫作用，且無不可耐受的毒性。在基礎(chǔ)研究結(jié)束后，還需要進(jìn)一步探索腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出更明確的靶點，進(jìn)行更多的臨床試驗。

CAR-T細(xì)胞治療為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供了廣闊的前景，為開發(fā)其他癌癥的治療策略奠定了基礎(chǔ)。但如何提高CAR-T細(xì)胞的靶向性、抗腫瘤作用；如何減少和改善不良反應(yīng)，提高生存率，仍是CAR-T療法研發(fā)的重點和難點。隨著基因編輯技術(shù)的日益精確以及治療方案的持續(xù)優(yōu)化，CAR-T療法將不斷得到完善和改進(jìn)。

(責(zé)任編輯：劉思慧)