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　　目前，行業(yè)內(nèi)還未針對(duì)生物藥形成統(tǒng)一的定義。比較廣義的生物藥是指以生物質(zhì)為原料的各種生物活性物質(zhì)及其人工合成類似物，以及通過現(xiàn)代生物技術(shù)制得的藥物。按照這個(gè)定義，許多利用生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物都可以歸為廣義的生物藥，包括從血液中提取的活性物質(zhì)（如多克隆抗體、凝血因子），用微生物發(fā)酵生產(chǎn)的抗生素（如青霉素），用生物技術(shù)生產(chǎn)的人用和獸用疫苗（如流感疫苗、甲肝疫苗等），從動(dòng)物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物質(zhì)（如從豬胰臟中提取的胰島素、從紅豆杉中提取的紫杉醇等），這些藥物都可被稱為廣義的生物藥。

　　考慮到與小分子藥物的區(qū)別，目前人們更傾向于采用狹義的生物藥定義：生物藥指利用基因工程、抗體工程或細(xì)胞工程技術(shù)生產(chǎn)的源自生物體內(nèi)的物質(zhì)，用于體內(nèi)診斷、治療或預(yù)防。具體來說，生物藥包括：激素、酶、生長(zhǎng)因子、疫苗、單克隆抗體、反義寡核苷酸或核酸、細(xì)胞治療或組織工程產(chǎn)品等。

　　生物藥和小分子藥物在結(jié)構(gòu)、制備及藥學(xué)性質(zhì)上有著本質(zhì)區(qū)別。

　　結(jié)構(gòu)差異

　　一般來說，小分子藥物指的是分子量小于1000道爾頓（Da）的化合物，且大多數(shù)小分子藥物的分子量小于500Da。例如，阿司匹林的活性物質(zhì)乙酰水楊酸（ASA），其分子量約為180g/mol 或180Da。與此相比，生物藥在分子量上要大幾百甚至上千倍，如抗體藥物的分子量高達(dá)150000Da。

　　兩者的差別不僅僅在于分子大小，更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比小分子藥物復(fù)雜，比如蛋白質(zhì)類藥物有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)（在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步盤旋折疊）。有些生物藥的蛋白質(zhì)亞基通過疏水作用、氫鍵、離子鍵等結(jié)合后，還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。更為復(fù)雜的是，在生物合成過程中，這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常帶有翻譯后修飾（PTM），包括乙酰化、甲基化、糖基化、磷酸化等。因此，即使氨基酸序列相同，由于可能存在不同的翻譯后修飾（例如不同的糖型），生物藥通常是蛋白質(zhì)的混合物而沒有單一的分子式和分子量。生物藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性使其結(jié)構(gòu)表征面臨很大的挑戰(zhàn)，即使將最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)特性完全表征清楚。而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥，由于其一般都有非常確定且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全確證。

　　制備工藝差異

　　生物藥在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)也注定其生產(chǎn)過程更加復(fù)雜。生產(chǎn)過程中的許多步驟，如細(xì)胞的培養(yǎng)（溫度和營(yíng)養(yǎng)）以及產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。而小分子藥物是通過經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)方法進(jìn)行合成。因此，生物藥對(duì)于生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比小分子化學(xué)藥苛刻，并且其生產(chǎn)成本也更高。

　　藥學(xué)性質(zhì)差異

　　小分子藥物由于分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，可制成口服的片劑、膠囊或其他劑型。在消化道內(nèi)，活性物質(zhì)會(huì)被機(jī)體吸收進(jìn)入血液，幾乎可到達(dá)體內(nèi)的任何位置。此外，憑借其小巧的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成，小分子藥物一般可以輕易穿透細(xì)胞膜。

　　生物藥一般通過注射方式給藥，這是因?yàn)樯锼幣c其他蛋白質(zhì)一樣，口服后會(huì)被胃腸道消化而導(dǎo)致藥物無效。生物藥可與疾病過程中存在的特異性細(xì)胞受體相結(jié)合，例如在癌癥治療中，單克隆抗體可識(shí)別細(xì)胞表面的高度特異性結(jié)構(gòu)，從而識(shí)別并攻擊特定的腫瘤細(xì)胞而不攻擊正常細(xì)胞。因此，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，生物制品的副作用通常較輕。但需要注意的是，生物藥是一種外源性大分子物質(zhì)，可能會(huì)引發(fā)不必要的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致有效性或安全性問題。

　　作用機(jī)制差異

　　由于生物藥和小分子藥物本身結(jié)構(gòu)的不同，即使兩種藥物作用于同一靶點(diǎn)，二者對(duì)于疾病的作用機(jī)制也完全不同。下面以抑制腫瘤細(xì)胞上的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的藥物吉非替尼和西妥昔單抗為例來看生物藥和小分子藥物在作用機(jī)制上的差異。

　　EGFR位于細(xì)胞膜上，是由細(xì)胞外的控制區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)的激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域兩部分組成，中間通過一段跨膜蛋白連接。在胞外EGF和膜上EGFR結(jié)合的同時(shí)，受體發(fā)生二聚化，激活胞內(nèi)的激酶，進(jìn)而導(dǎo)致受體上的多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生自磷酸化。受體上多個(gè)位點(diǎn)的自磷酸化會(huì)進(jìn)一步觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而協(xié)調(diào)多種細(xì)胞功能（如細(xì)胞增殖和分化）。因此，受體酪氨酸激酶功能的失調(diào)在許多類型癌癥的發(fā)展和惡化中起關(guān)鍵作用。靶向抑制EGFR的藥物可以阻斷酪氨酸激酶的活性，從而抑制細(xì)胞增殖，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

　　小分子藥物吉非替尼和抗體藥物西妥昔單抗都是作用于EGFR的藥物，但作用機(jī)制不同，因此兩者的功能和藥物特性也不同。

　　吉非替尼屬于小分子藥物，可以通過擴(kuò)散或經(jīng)載體蛋白進(jìn)入細(xì)胞，作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化位點(diǎn)，阻斷受體的胞內(nèi)區(qū)活化信號(hào)，從而抑制細(xì)胞增殖。但也是由于其體積小，吉非替尼很難避免對(duì)其他靶點(diǎn)的影響，所以存在脫靶的風(fēng)險(xiǎn)。

　　西妥昔單抗為大分子，難以通過細(xì)胞膜，因此不能作用于細(xì)胞內(nèi)部的EGFR磷酸化位點(diǎn)。抗體具有類似的結(jié)構(gòu)，它們的幾何外形呈字母“Y”型，由4條多肽鏈組成，其中包括兩條相同的50kDa的重鏈和兩條相同的25kDa的輕鏈，輕重鏈之間由二硫鍵連接。位于“Y”型兩臂末端的Fab片段為抗原結(jié)合片段，其作用是識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞表面的受體，從而阻止表皮生長(zhǎng)因子（EGF）與受體的結(jié)合。位于“Y”型結(jié)構(gòu)柄部的是Fc片段，其包含抗體被免疫細(xì)胞識(shí)別的區(qū)域。西妥昔單抗作為生物藥，通過蛋白-蛋白相互作用（PPI）與EGFR的胞外部分結(jié)合，阻斷EGF和EGFR的結(jié)合，從而抑制下游的細(xì)胞通路。西妥昔單抗的分子量很大，其與受體的接觸面積和結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量都顯著大于受體和小分子的結(jié)合，因此，西妥昔單抗作用的特異性更強(qiáng)。（摘編自《生物類似藥從研發(fā)到使用》中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版）

(責(zé)任編輯：李碩)