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隨著經(jīng)濟發(fā)展水平、綜合國力的提升和政策的利好，我國創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展勢頭，藥物非臨床安全性評價研究的規(guī)范性和技術(shù)水平也穩(wěn)步提高，實現(xiàn)與國際規(guī)范接軌并齊頭并進，為我國蓬勃發(fā)展的創(chuàng)新藥物研發(fā)和出海助力護航。

藥物非臨床安全性評價研究是保證藥物安全、有效的基礎(chǔ)，在整個新藥研發(fā)鏈條中扮演著至關(guān)重要的角色。

對于新結(jié)構(gòu)、新靶點、新劑型之類的原研藥物（First-in-class），由于存在更大的安全風險，需要進行更全面系統(tǒng)的藥物非臨床安全性評價研究。無論從首次臨床風險評估、臨床起始劑量設(shè)定、藥物設(shè)計與改進，還是從滿足監(jiān)管要求、加速藥物開發(fā)流程和倫理責任等角度看，藥物非臨床安全性評價研究對新藥的研發(fā)進程以及最終的獲批上市均具有深遠的影響。

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）是國際公認的質(zhì)量管理體系，其核心目的在于確保藥物非臨床安全性評價研究的質(zhì)量和完整性。

我國創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷了從仿制到創(chuàng)新、從小到大、從弱變強的發(fā)展歷程，藥物非臨床安全性評價研究的規(guī)范性和技術(shù)水平也隨之穩(wěn)步提高，并逐步實現(xiàn)與國際先進水平和標準的接軌，為創(chuàng)新藥出海保駕護航，在推動我國細胞與基因治療等先進療法藥物研究與跨國藥企同場競技中發(fā)揮重大作用。

我國新藥研發(fā)和GLP的發(fā)展歷史及現(xiàn)狀

在改革開放40多年的進程中，我國綜合國力日益提升，人民生活水平不斷改善，現(xiàn)代生物信息技術(shù)快速發(fā)展。

隨著藥企、高校及研究機構(gòu)對新藥研發(fā)的技術(shù)支持和人才保障持續(xù)加強，國際合作與交流日趨頻繁，我國的新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)與藥物非臨床安全性評價研究走出一條中國特色的發(fā)展道路，兩者相輔相成、相互推動，共同促進國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的興盛發(fā)展。

初創(chuàng)期（1980—2000年）

改革開放初期，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)主要集中于仿制藥生產(chǎn)和技術(shù)引進，創(chuàng)新藥研發(fā)相對滯后，外部技術(shù)合作是主要手段。原軍事醫(yī)學科學院滕翕和教授參照美國食品藥品管理局（FDA）的GLP法規(guī)，率先于1983—1984年期間在國內(nèi)推介GLP概念，并制訂出國內(nèi)首份臨床生化分析SOP。原國家科委發(fā)布《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定（試行）》，于1994年1月1日起試行。

成熟和全面實施期（2001—2015年）

2000年起，隨著各級政府開始鼓勵創(chuàng)新，逐步提高對創(chuàng)新藥研發(fā)的支持力度，國內(nèi)藥企逐步加大研發(fā)投入，并開始轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新和引進消化西方的先進技術(shù)。

進入2010年，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入創(chuàng)新藥研發(fā)提速期：在“十二五”規(guī)劃中，國家強調(diào)創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，創(chuàng)新藥研發(fā)成為重要的抓手和目標；科技部實施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項。該專項布局建設(shè)一系列技術(shù)平臺，初步建成以科研院所和高校為主的源頭創(chuàng)新，以企業(yè)為主的技術(shù)創(chuàng)新，上中下游緊密結(jié)合，產(chǎn)學研用深度融合的網(wǎng)格化新藥創(chuàng)新體系，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新能力顯著提升。

2003年9月1日，原國家食品藥品監(jiān)管局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》開始施行；2007年1月1日起，規(guī)定未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品和中藥等新藥的非臨床安全性評價，必須在GLP認證機構(gòu)開展，否則不予受理藥品注冊申請，標志著我國GLP從試行到強制性實施。

2010年，“重大新藥創(chuàng)制”專項藥物安全評價技術(shù)平臺（GLP）建設(shè)啟動，對國內(nèi)8家GLP機構(gòu)進行重點支持。

蓬勃發(fā)展期（2016年以后）

2015年8月，國務院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，藥品審評審批制度改革大幕拉開，我國藥物研發(fā)創(chuàng)新進入新的階段。尤其是國家藥監(jiān)局自2018年組建以來，持續(xù)深化審評改革，鼓勵藥物研發(fā)創(chuàng)新，新藥批準上市的速度、質(zhì)量和數(shù)量大幅提高。

從2019年的12個到 2023年的40個，5 年來我國累計批準上市創(chuàng)新藥達140個，呈現(xiàn)持續(xù)增長良好勢頭。與此同時，創(chuàng)新藥也實現(xiàn)了“出海”。2019年11月，百濟神州研發(fā)的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼（Zanubrutinib）獲美國FDA批準上市，成為國內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥，實現(xiàn)新藥出?！傲阃黄啤?。該藥2023年全球銷售額達13億美元，正式躋身“重磅炸彈”藥物行列。此外，無論是自去年以來大熱的胰高血糖素樣肽-1、抗體藥物偶聯(lián)物，還是在今年開始嶄露頭角的小核酸領(lǐng)域，我國創(chuàng)新藥企研發(fā)表現(xiàn)都可圈可點。

2017年9月1日，原國家食品藥品監(jiān)管總局修訂的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》施行。此次修訂內(nèi)容涉及多場所研究、計算機化系統(tǒng)、病理同行評議、質(zhì)量保證、動物福利和3R等五個方面。2023年7月1日，國家藥監(jiān)局頒布實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》。

GLP對我國新藥研發(fā)和國際化發(fā)揮了重要的保障和推動作用：一是提升國際信譽和接受度；二是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性，確保實驗數(shù)據(jù)的準確性和可重復性，提高研發(fā)質(zhì)量，從而降低研發(fā)風險和后期市場風險；三是加速藥物研發(fā)和審評速度，減少在研發(fā)過程中的返工和錯誤，提升研發(fā)效率；四是提升中國藥企自身產(chǎn)品質(zhì)量、彰顯遵循國際規(guī)范的決心，增強國際市場競爭力；五是篩除潛在安全風險，預測藥效和市場潛力，通過藥物再定位等為藥企制定長遠發(fā)展策略提供數(shù)據(jù)支撐和決策依據(jù)等等。

當然，創(chuàng)新藥物研發(fā)的蓬勃發(fā)展對藥物非臨床安全性評價研究的人才、規(guī)范以及藥物毒理學的理解提出了更高的要求，促進了藥物非臨床安全性評價研究能力和水平的快速提升。

助推我國創(chuàng)新藥研發(fā)體系與國際接軌

目前，我國藥物非臨床安全性評價研究在人才培養(yǎng)、學科建設(shè)、業(yè)界最佳實踐、技術(shù)攻關(guān)等諸多方面均取得可喜的進展，并成功整合至國家創(chuàng)新藥研發(fā)體系中，這些能力的提升助推我們創(chuàng)新藥研發(fā)體系與國際接軌。

動物試驗

動物實驗在毒理學研究中處于中心地位。國際實驗動物評估和認可委員會（AAALAC）是一家美國民辦非營利組織機構(gòu)，旨在通過評估和認可的方式，促進高品質(zhì)的動物管理、使用和福利，以提高生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究質(zhì)量。AAALAC認證也是GLP機構(gòu)數(shù)據(jù)雙邊互認的重要砝碼。目前，國內(nèi)已有32個藥物GLP機構(gòu)取得AAALAC認證。

專題負責人

專題負責人（SD）是藥物非臨床安全性評價研究的唯一控制點和核心。自2010年起，中國毒理學會和美國毒理學院（ACT）協(xié)作，以及中國藥學會藥物安全評價研究專業(yè)委員會牽頭，舉辦了九屆SD高級培訓班。培訓班以專家授課、專題研討、案例分析、資深SD經(jīng)驗分享等形式，分析探討實驗方案制定、種屬選擇、研究監(jiān)測和報告撰寫等GLP研究相關(guān)問題。已有800余人通過中國毒理學會毒理學家資格認證，為GLP機構(gòu)輸送了高水平藥物毒理學人才。此外，為推動GLP質(zhì)量保證專業(yè)人才評價體系的規(guī)范化，中國毒理學會于2009年成立毒理研究質(zhì)量保證專業(yè)委員會。

毒性病理學

毒性病理學檢查，能判斷藥物病理損傷的部位、程度、性質(zhì)和預后等基本問題，為臨床前藥物安全性評價提供重要依據(jù)。中國藥學會毒性病理專業(yè)委員會依據(jù)中英文對照、實用性強、使用方便的原則，制訂《國際通用毒性病理術(shù)語及診斷標準（INHAND）》第一部和第二部。目前，國內(nèi)已引進Leica Aperio數(shù)字病理掃描儀與分析系統(tǒng)等開展全切片成像，用于同行評議、遠程診斷和網(wǎng)絡讀片會。近百名毒性病理學家，經(jīng)考核通過中國畜牧獸醫(yī)學會舉辦的中國獸醫(yī)病理學家資質(zhì)認證。

安全藥理學

安全藥理學研究方面，目前大多采用體內(nèi)埋植自動遙測記錄系統(tǒng)的非保定清醒動物，并按CFR 21 Part 11要求開展遙測器械或呼吸體積描記儀的計算機化系統(tǒng)驗證。生殖發(fā)育毒性研究方面，已有GLP機構(gòu)驗證并開展單抗藥的增強型圍產(chǎn)期毒性試驗，并建立和驗證斑馬魚生殖發(fā)育毒性替代試驗法。遺傳毒性研究方面，先后建立和確證體內(nèi)Pig-a突變試驗、體內(nèi)彗星試驗和快速雙核細胞微核試驗法，并注重菌落計數(shù)儀、圖像分析儀等自動化軟件或計算機化系統(tǒng)的3Q驗證。藥物致癌性試驗方面，通過引進Tg.AC基因敲除小鼠、RasH2轉(zhuǎn)基因小鼠，開展轉(zhuǎn)基因小鼠半年期致癌試驗。

加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）

2017年6月，中國藥監(jiān)部門正式成為全球第八個ICH成員。此后，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，轉(zhuǎn)化落地ICH S（安全性）系列全部指導原則，新藥審評審批標準逐步實現(xiàn)與國際全面接軌。

加入ICH和施行GLP，有助于中國醫(yī)藥創(chuàng)新體系與國際接軌和互認升級，深度融入全球創(chuàng)新體系，藥企實現(xiàn)全球藥物同步研發(fā)和注冊。

GLP機構(gòu)研究能力的國際化。為實現(xiàn)跨國開發(fā)，創(chuàng)新藥出海提供了保障，2015—2021年期間，共有118個新藥開展中美雙報，進行跨國開發(fā)。

提高創(chuàng)新藥物研發(fā)成功率，推動國內(nèi)創(chuàng)新藥出海

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入大、成功率低，研究者需要從藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段就著手解決潛在的與作用靶標、結(jié)構(gòu)類型或遞送工具相關(guān)的安全風險，進而制訂相應的結(jié)構(gòu)優(yōu)化調(diào)整或劑型改進策略，量身定制與候選藥物的適應證、作用靶標、安全風險相適應的非臨床安全研究計劃，并輔之以早期ADMET（藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性）和藥代動力學優(yōu)化篩選。針對出現(xiàn)毒理問題的創(chuàng)新藥物，采用技術(shù)手段予以解釋和修訂，以保證能夠正確評價和理解創(chuàng)新藥物的安全問題，成功預測創(chuàng)新藥物在臨床應用上的不良反應，提升創(chuàng)新藥物的成功率。

最典型的研發(fā)案例是重組人促紅細胞生成素(rhEPO)治療貧血患者的研究?？贵w介導的純紅細胞再生障礙性(PRCA)貧血的發(fā)展是引發(fā)蛋白質(zhì)免疫原性后果的罕見而嚴重的例子，因此了解蛋白質(zhì)聚集的潛在原因?qū)hEPO的安全使用至關(guān)重要。在非臨床評價的過程中，采用樹突狀細胞-T細胞共培養(yǎng)試驗來區(qū)分未聚集的rhEPO、聚集的rhEPO以及鎢誘導的rhEPO聚集物的免疫原性。T細胞檢測證實了與一例抗體介導的PRCA相關(guān)的臨床批次中鎢誘導的rhEPO聚集物的免疫原性，從而找出了制造過程中產(chǎn)生的鎢是誘導rhEPO聚集物的根本原因，最終避免了rhEPO的撤市風險。

再以百濟神州研發(fā)的新一代強效BTK抑制劑澤布替尼為例。該藥為原研藥伊布替尼快仿藥（Fast-Follow），已確證BTK為可成藥靶標，需要在安全性和有效性上優(yōu)于原研藥。研發(fā)前期毒性篩選并進行定量構(gòu)效優(yōu)化，在非臨床評價安全性評價研究中凸顯安全性優(yōu)于原研藥并被國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)認可，成為藥品獲批的關(guān)鍵。研究者經(jīng)篩選上千個化合物后，確定先導化合物，并在全新的母核骨架上施加分子結(jié)構(gòu)重排、調(diào)整和優(yōu)化。一般毒性（大鼠26周，犬39周；經(jīng)口）試驗結(jié)果表明，候選新藥澤布替尼毒性低于伊布替尼；遺傳毒性試驗呈陰性，胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗陽性，均符合預期。上述非臨床安全性評價研究數(shù)據(jù)都獲得美國FDA的認可，為2021年全球頭對頭Ⅲ期臨床試驗Topline的結(jié)果“澤布替尼較伊布替尼具有更好的療效和安全性”提供了有力和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐。

聚焦細胞與基因治療藥物安全風險，助力我國藥企與跨國公司同場競技

細胞與基因治療（CGT）藥物的非臨床安全性評價研究與常規(guī)小分子藥物和傳統(tǒng)的大分子藥物有很大的不同，可參考的信息資料較少。

CGT藥物大多采用免疫缺陷小鼠等基因工程動物、疾病模型動物和動物替代品為試驗系統(tǒng)或供試品。

基于絕大多數(shù)CGT藥物都具有產(chǎn)品特異性的屬性，設(shè)計非臨床研究試驗策略時應采取基于風險的原則與方法，把握動物模型的相關(guān)性、CGT藥物的異質(zhì)性或未充分鑒定、病毒載體的基因修飾或操縱、非期望的免疫原性、形成腫瘤、生物分布與存續(xù)性和毒性等潛在風險。

正是得益于我國GLP機構(gòu)開展藥物非臨床安全性評價研究能力的提升，無論對于CGT藥物毒理的理解還是評價技術(shù)水平的提高，都對我國CGT藥物的研發(fā)起到了巨大的推動作用。值得一提的是，2020年出版的《細胞產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品的非臨床評價研究》（清華大學出版社出版）專著，提高了我國創(chuàng)新藥物研發(fā)者對CGT藥物的理解和認知。

目前，我國CGT行業(yè)發(fā)展如火如荼，尤其是細胞療法已呈現(xiàn)與美國并駕齊驅(qū)之勢。藥智數(shù)據(jù)顯示，全球細胞療法研發(fā)集群分別為北美（主要是美國）、東亞（包括澳大利亞）以及西歐。

美國和中國在細胞療法的研發(fā)中占據(jù)主導地位，適應證主要集中在腫瘤領(lǐng)域，并逐步向非腫瘤領(lǐng)域擴展。目前，美國有6款CAR-T藥物上市，其中包括傳奇生物的原研藥Carvykti。我國也已有5款CAR-T藥物上市，靶點包含CD19、BCMA。特別是2024年，可以說是CGT藥物成果爆發(fā)的一年。2024年4月，CAR-T療法Carvykti在歐盟獲批用于二線治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者；另外有8款細胞療法首次在國內(nèi)獲批臨床試驗，包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法、干細胞藥物等多種形式。

非臨床安全性評價能力快速提升，助推我國創(chuàng)新藥研發(fā)

在國內(nèi)政策支持以及國內(nèi)藥物毒理學者和創(chuàng)新藥物研發(fā)者的共同努力下，我國GLP機構(gòu)的規(guī)模和能力都獲得了快速提升，能滿足創(chuàng)新藥研究需要。

在非臨床安全性評價技術(shù)方面，我國GLP機構(gòu)對于常規(guī)藥物制劑評價，依據(jù)ICH指導原則，開展長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、安全藥理、制劑安全性等評價方法已較為成熟。國內(nèi)機構(gòu)基本已實現(xiàn)與國際對接，有充足的服務能力。

對于國內(nèi)外新興的技術(shù)產(chǎn)品和先進療法，尤其在創(chuàng)新生物技術(shù)藥物（如細胞和基因治療藥物）和新型制劑（如納米制劑藥物）等領(lǐng)域，隨著國內(nèi)新藥研發(fā)能力的快速提升，相應的安全性評價研究水平也顯著提升，并處于國際同等技術(shù)水平。在非臨床安全性評價前沿技術(shù)方面（如成像技術(shù)、類器官和器官芯片等），我國也已在積極布局開展研究。

在規(guī)范性方面，2009—2019年期間，我國有15家GLP機構(gòu)通過了美國食品藥品管理局（FDA）的GLP檢查，并取得自愿采取整改（VAI）以上的檢查結(jié)果；24家GLP機構(gòu)通過經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）的GLP認證；每年都有幾十個藥物品種向FDA申請臨床試驗許可，并獲得臨床研究默示許可。

在GLP規(guī)模方面，目前國內(nèi)仍在開展GLP研究的機構(gòu)有71家，其中12家是2023年以來的新認證機構(gòu)，說明順應新藥研發(fā)的需求，GLP機構(gòu)也在快速發(fā)展。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球非臨床安全性評價市場規(guī)模從2018年的44.9億美元增長至2022年的78.3億美元，年復合增長率（CAGR）為14.92%。而國內(nèi)這一市場的增速更快，2022年，中國非臨床安全性評價市場規(guī)模約為103.8億元，2018—2022年的CAGR為48.77%。

非臨床CRO行業(yè)市場規(guī)模也隨之迅速增長。資料顯示，2021年中國非臨床CRO市場規(guī)模為313億元，同比增長20.8%。其中，藥明康德、昭衍新藥、益諾思占比最高；美迪西、華西海圻、康龍化成、賽賦醫(yī)藥緊隨其后；其它CRO總占比則超過50%。全球范圍內(nèi)，排名前四位的Charles River、LabCorp、藥明康德、昭衍新藥分別約占27.6%、17.9%、3.5%和2.8%的市場份額。

在發(fā)展過程中，各GLP機構(gòu)已形成自身的非臨床研究的特色和專長，如藥明康德的國際化毒理評價服務能力，昭衍新藥的大分子藥物和海外實驗室布局，華西海圻的生物分析和大分子藥物等，康龍化成的藥物合成工藝、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制，以及賽賦醫(yī)藥專注于以CGT藥物為特色的先進療法和創(chuàng)新藥物評價研究等，共同賦能國內(nèi)外眾多創(chuàng)新藥物研發(fā)項目的成功推進。

在政策利好、醫(yī)保調(diào)整、藥企研發(fā)支出增加等正面預期引導下，我國未來的創(chuàng)新藥市場前景廣闊。CGT、靶向蛋白降解嵌合體、共價藥物等新模式藥物，為創(chuàng)新藥研發(fā)提供新的可能性。創(chuàng)新藥企的國際化出海步伐也勢必愈來愈大，藥物非臨床安全性評價研究將達到更高的標準和國際化水平。

隨著2022年底FDA現(xiàn)代化法案2.0的出臺，基于人細胞、微生理系統(tǒng)和人工智能（AI）/機器學習（ML）的非臨床毒理學試驗系統(tǒng)必將愈來愈多。借助基于毒性機制的調(diào)研毒理學安全評價模式和轉(zhuǎn)化醫(yī)學與精準醫(yī)療，非臨床評價將能夠更準確地預測藥物的臨床效果和安全性。

隨著這些創(chuàng)新藥物和先進療法的研發(fā)蓬勃發(fā)展以及未來藥物毒理評價模式的改變，筆者相信，未來我國藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)會起到越來越重要的作用。創(chuàng)新藥藥企、CRO和藥品監(jiān)管機構(gòu)三方溝通、協(xié)作和互動將愈加緊密，并共同促進我國創(chuàng)新藥物研發(fā)和藥物非臨床安全性評價研究的快速發(fā)展。

（作者：中國毒理學會藥物毒理與安全性評價專業(yè)委員會主任委員、北京賽賦醫(yī)藥研究院有限公司首席科學家 王全軍）

(責任編輯：陸悅)